Разработка метода модуляции малых молекул в программе Boinc, проект GPUGRID.net
Разработка метода
Модуляция малых молекул внутренне неупорядоченных белков с использованием моделирования молекулярной динамики.
https://youtu.be/zKNmBjqGijI
Чрезвычайно динамическое поведение внутренне неупорядоченных белков препятствует разработке лекарственных соединений, способных их модулировать. Есть несколько примеров небольших молекул, которые специфически взаимодействуют с неупорядоченными пептидами. Однако механизмы их действия до сих пор не изучены. Здесь мы используем обширное моделирование молекулярной динамики в сочетании с адаптивными алгоритмами выборки для выполнения исследований связывания свободного лиганда в контексте внутренне неупорядоченных белков. Мы протестировали этот подход в системе, состоящей из субдомена D2 неупорядоченного белка.
Публикации
• Эррера-Ньето П., Перес А., Де Фабритиис Дж., Модуляция малых молекул внутренне неупорядоченных белков с использованием моделирования молекулярной динамики. Журнал химической информации и моделирования 2020. doi: 10.1021 / acs.jcim.0c00381
GPCRmd раскрывает динамику 3D-GPCRome.
Рецепторы, связанные с G-белками (GPCR), участвуют во многих физиологических процессах и являются наиболее частыми мишенями одобренных лекарственных препаратов. Резкий рост количества новых трехмерных (3D) молекулярных структур GPCR (3D-GPCRome) за последнее десятилетие значительно продвинул понимание механизмов и возможности создания лекарств для этого семейства белков. Моделирование молекулярной динамики (МД) стало широко распространенным методом изучения конформационного ландшафта белков на атомном уровне. Однако для анализа и визуализации моделирования МД требуются эффективные ресурсы хранения и специализированное программное обеспечение. Здесь мы представляем GPCRmd (http://gpcrmd.org/), онлайн-платформа, которая включает в себя возможности веб-визуализации, а также комплексный и удобный набор инструментов анализа, который позволяет ученым из разных дисциплин визуализировать, анализировать и обмениваться данными GPCR MD. GPCRmd возник в результате усилий сообщества по созданию открытой, интерактивной и стандартизированной базы данных симуляций GPCR MD.
Публикации
• GPCRmd раскрывают динамику 3D-GPCRome. Природные методы 2020. doi: 10.1038 / s41592-020-0884-y
PlayMolecule CrypticScout: прогнозирование защищенных белковыми участками с помощью молекулярного моделирования с использованием смешанных растворителей.
Скрытые карманы - это белковые полости, которые остаются скрытыми в разделенных структурах апо и обычно требуют присутствия сокристаллизованного лиганда, чтобы стать видимым. Обнаружение новых загадочных карманов имеет решающее значение для открытия лекарств на основе структуры, чтобы определить новые способы модуляции активности белка и, таким образом, расширить пространство, пригодное для употребления наркотиков. Мы представляем здесь новый метод и связанное с ним веб-приложение, использующее моделирование молекулярной динамики (МД) смешанных растворителей с использованием бензола в качестве гидрофобного зонда для обнаружения загадочных карманов. Наш рабочий процесс, основанный на полностью атомной МД, был систематически протестирован на 18 различных системах и 5 дополнительных киназах и представляет собой крупнейшее валидационное исследование такого рода. CrypticScout идентифицирует горячие точки связывания бензольного зонда на поверхности белка путем сопоставления занятости зонда, времени пребывания и занятости бензола, пересчитанного на время пребывания.
Публикации
• Мартинес-Розелл Дж., Ловера С., PlayMolecule CrypticScout: Прогнозирование скрытых участков белков с использованием молекулярного моделирования с использованием смешанных растворителей. Журнал химической информации и моделирования 2020. doi: 10.1021 / acs.jcim.9b01209
________________________________________
Машинное обучение силовых полей крупнозернистой молекулярной динамики.
Атомистическое или неэмпирическое моделирование молекулярной динамики широко используется для предсказания термодинамики и кинетики и соотнесения их с молекулярной структурой. Распространенным подходом к выходу за рамки масштабов времени и длины, доступным с помощью таких дорогостоящих вычислений, является определение крупномасштабных молекулярных моделей. Существующие крупнозернистые подходы определяют эффективный потенциал взаимодействия для соответствия определенным свойствам моделей с высоким разрешением или экспериментальным данным. В этой статье мы переформулируем крупномасштабную задачу как задачу машинного обучения с учителем. Мы используем теорию статистического обучения, чтобы разложить грубую ошибку, и перекрестную проверку, чтобы выбрать и сравнить производительность различных моделей. Мы представляем CGnets, подход к глубокому обучению, который изучает крупнозернистые функции свободной энергии и может быть обучен с помощью схемы согласования сил. CGnets поддерживают все физически значимые инварианты и позволяют использовать предшествующие знания физики, чтобы избежать выборки нефизических структур. Мы показываем, что CGnets могут захватывать все атомные поверхности со свободной энергией явного растворителя с помощью моделей, использующих только несколько крупнозернистых гранул и без растворителя, в то время как классические методы крупнозернистой структуры не могут уловить важные особенности поверхности свободной энергии. Таким образом, CGnets могут улавливать многотельные термины, возникающие в результате уменьшения размерности. в то время как классические крупнозернистые методы не в состоянии уловить важные особенности поверхности свободной энергии. Таким образом, CGnets могут улавливать многотельные термины, возникающие в результате уменьшения размерности. в то время как классические крупнозернистые методы не в состоянии уловить важные особенности поверхности свободной энергии. Таким образом, CGnets могут улавливать многотельные термины, возникающие в результате уменьшения размерности.
Публикации
• Машинное обучение крупнозернистых силовых полей молекулярной динамики. ACS central science 2019. doi: 10.1021 / acscentsci.8b00913
________________________________________
Скрининг фрагментов на основе молекулярного моделирования для открытия новых ингибиторов CXCL12
Теги WU: * CXCL12_LIG *
Описание
Открытие лекарств на основе фрагментов (FBDD) было предложено в качестве альтернативы классическим высокопроизводительным методам скрининга, при которых проверяются миллионы соединений для поиска потенциальных лекарств. Вместо этого в FBDD меньший размер соединений позволяет нам сократить библиотеки скрининга до сотен соединений. В этой работе мы применяем молекулярную динамику (MD) и модель состояния Маркова (MSM) для скрининга библиотеки из 129 соединений против белка CXCL12, хемокина, связанного со многими заболеваниями, такими как метастаз рака. Мы можем идентифицировать до 8 фрагментов с миллимолярным сродством, которые связываются с двумя карманами хемокина, названными sY7 и H1S68. Эта работа прокладывает путь для внедрения методов, основанных на MD, в основные направления разработки лекарств.
Публикации
• Скрининг фрагментов на основе молекулярного моделирования для открытия новых ингибиторов CXCL12. Модель J Chem Inf. 26 февраля 2018 г. doi: 10.1021 / acs.jcim.7b00625
________________________________________
Полная кинетика ассоциации белок-белок с атомарными деталями, выявленная с помощью моделирования молекулярной динамики и моделирования Маркова.
Белковая ассоциация является фундаментальной для многих жизненных процессов. Однако микроскопическая модель, описывающая структуры и кинетику во время ассоциации и диссоциации, отсутствует из-за длительного времени жизни ассоциированных состояний, что препятствовало эффективному отбору образцов с помощью моделирования прямой молекулярной динамики (МД). Здесь мы демонстрируем ассоциацию белок-белок и диссоциацию в атомистическом разрешении для рибонуклеазы барназы и ее ингибитора барстара путем объединения адаптивного высокопроизводительного МД-моделирования и скрытого марковского моделирования. Модель выявляет экспериментально согласованные промежуточные структуры, энергетику и кинетику во временных масштабах от микросекунд до часов. Множество гибко прикрепленных промежуточных продуктов и состояний неправильной связи переходят в переходное состояние и естественный бассейн, состоящий из слабо связанного почти естественного состояния и прочно связанного кристаллографического состояния. Эти результаты предлагают более глубокое понимание распознавания макромолекул, и наш подход открывает дверь для понимания и управления широким спектром процессов макромолекулярной ассоциации.
Публикации
• Полная кинетика ассоциации белок-белок в атомных деталях, выявленная с помощью моделирования молекулярной динамики и моделирования Маркова. Природа химия 2017. doi: 10.1038 / nchem.2785
________________________________________
Высокопроизводительная автоматизированная подготовка и моделирование мембранных белков с помощью HTMD.
HTMD - это программируемая научная платформа, предназначенная для облегчения исследования молекулярных систем на основе моделирования. В этой статье представлены функциональные возможности HTMD для подготовки моделирования молекулярной динамики, начиная с структур PDB, построения системы с использованием хорошо известных силовых полей и применения стандартизованных протоколов для запуска моделирования. Мы демонстрируем гибкость структуры для высокопроизводительного молекулярного моделирования, применяя протокол подготовки, построения и моделирования с несколькими силовыми полями для всех семисот эукариотических мембранных белков, разрешенных на сегодняшний день из базы данных ориентации белков в мембранах (OPM). . Все системы доступны на www.playmolecule.org.
Публикации
• Высокопроизводительное автоматизированное приготовление и моделирование мембранных белков с помощью HTMD. Журнал химической теории и вычислений, 2017. doi: 10.1021 / acs.jctc.7b00480
________________________________________
Выводы из анализов связывания попадания фрагментов с помощью молекулярного моделирования
Теги WU: * XA *, (10 | 18 | 27 | 29 | 31) x *
Описание
Новые лекарства можно рационально разработать, выращивая и связывая небольшие фрагменты молекул. Однако из-за того, что фрагменты являются быстрыми и беспорядочными, экспериментаторы обычно имеют противоречивые совпадения при использовании разных техник. В этой работе мы запускаем 2,1 миллисекунды общего времени моделирования в GPUgrid. Анализируя траектории с помощью моделей состояния Маркова, мы можем одновременно прогнозировать позы, кинетику и аффинности библиотеки из 42 фрагментов против известной протеазы. В частности, целевой протеазой является фактор Ха, белок, участвующий в пути коагуляции, ингибирование которого используется для лечения тромбоза. Результаты точно воспроизвели предыдущие кристаллографические, кинетические и термодинамические данные и показали, что наш метод может быть полезен для обобщения экспериментальных данных на других мишенях.
Публикации
• Insights from Fragment Hit Binding Assays by Molecular Simulations, J. Chem. Инф. Model., 2015, 55, стр 2200-2205.
________________________________________
Изменение рангов позы стыковки с использованием молекулярного моделирования и приближенных методов свободной энергии
Теги WU: R (L | C)
Описание
Быстрая и точная идентификация активных соединений необходима для эффективного использования рабочих процессов виртуального скрининга. Здесь мы сравнили эффективность ранжирования лигандов методом линейной энергии взаимодействия (LIE) со стандартными подходами стыковки. Используя набор трипсина из 1549 соединений, мы выполнили 12 250 симуляций молекулярной динамики. Метод LIE оказался эффективным, но не дал результатов значительно лучше, чем результаты, полученные с помощью кодов стыковки. Выпущена вся база симуляций.
Публикации
• Изменение ранжирования стыковочных поз с использованием молекулярного моделирования и приближенных методов свободной энергии, J. Chem. Инф. Модель., 2014, 54 (8), стр 2185–2189
________________________________________
Изучение и отбор образцов связывания лигандов на лету с помощью высокопроизводительного молекулярного моделирования
Теги WU: BenAdapt
Описание
Наиболее важная информация, которую можно извлечь из моделирования связывания белок-лиганд, - это позы связывания лиганда, пути связывания и свободная энергия связывания. Однако при классическом моделировании выборки много времени моделирования тратится впустую на повторный выбор малоинтересных областей, которые могут не лежать на пути связывания или уже были надлежащим образом отобраны образцы. Таким образом, мы предложили адаптивный метод отбора проб, с помощью которого можно отбирать пробы более прочно по пути связывания лиганда и, таким образом, достичь 10-кратного ускорения оценки свободной энергии связывания лиганда по сравнению с классическим отбором проб.
Публикации
• Изучение и отбор образцов связывания лигандов на лету с помощью высокопроизводительного молекулярного моделирования, J. Chem. Теоретические вычисления, 10 (5), 2064-2069, (2014)
________________________________________
Кинетическая характеристика связывания фрагментов в бета-лактамазе AmpC с помощью высокопроизводительного молекулярного моделирования
Теги WU: 2HDQ
Описание
Небольшие молекулы, используемые при открытии лекарств на основе фрагментов, образуют множественные беспорядочные связывающие комплексы, которые трудно уловить экспериментально. Здесь мы идентифицируем такие позы связывания и связанные с ними энергетику и кинетику, используя моделирование молекулярной динамики на β-лактамазе AmpC. Только одна из поз кристаллографического связывания оказалась термодинамически благоприятной; однако лиганд демонстрирует несколько положений связывания внутри кармана. Это исследование демонстрирует моделирование свободного связывания молекул в контексте разработки от фрагмента к свинцу и его потенциального применения в разработке лекарств.
Публикации
• Кинетическая характеристика связывания фрагментов в бета-лактамазе AmpC с помощью высокопроизводительного молекулярного моделирования, J. Chem. Информация. Модел., 54 (2), 362-366, 2014
________________________________________
Определение параметров медленного молекулярного порядка для построения марковской модели.
Целью кинетической характеристики макромолекулярной системы является описание процессов ее медленной релаксации посредством (i) идентификации структурных изменений, вовлеченных в эти процессы, и (ii) оценки скоростей или временных масштабов, в которых происходят эти медленные процессы. Большинство подходов к этой задаче, включая модели Маркова, модели основного уравнения и модели кинетических сетей, начинаются с дискретизации многомерного пространства состояний, а затем характеризуют релаксационные процессы в терминах собственных векторов и собственных значений дискретной матрицы перехода. Практический успех такого подхода во многом зависит от способности точно дискретизировать параметры медленного порядка. Как можно решить эту задачу в многомерном конфигурационном пространстве, не полагаясь на субъективные предположения о параметрах медленного порядка? В этом документе, мы используем вариационный принцип динамики конформации для получения оптимального способа идентификации «медленного подпространства» большого набора параметров предшествующего порядка - либо общих внутренних координат, либо определенного пользователем набора параметров. Используя вариационную формулировку конформационной динамики, показано, что существующий метод - анализ независимых компонентов с запаздыванием во времени - обеспечивает дополнительное решение этой проблемы. Кроме того, оптимальные индикаторы - параметры порядка, указывающие на прогресс медленных переходов и, таким образом, могут служить координатами реакции - легко определяются. Мы демонстрируем, что медленное подпространство хорошо подходит для построения точных кинетических моделей двух наборов моделирования молекулярной динамики: флуоресцентный пептид MR121-GSGSW из 6 остатков и внутренне неупорядоченный индуцируемый домен пептидкиназы (KID) из 30 остатков. Выявленные оптимальные показатели выявляют структурные изменения, связанные с медленными процессами анализируемой молекулярной системы.
Публикации
• Идентификация параметров медленного молекулярного порядка для построения марковской модели. Журнал химической физики 2013. doi: 10.1063 / 1.4811489
________________________________________
Свободное связывание ингибитора бензамидина с ферментом трипсином
Теги WU: TRYP, PYRT
Описание
Идентификация молекул-ингибиторов (лекарств), которые связываются с ферментами или другими белками (мишенями), была и будет основной целью в процессах открытия лекарств. Вычислительные биологи / биохимики разрабатывают вычислительные методы, которые простираются от предсказания позы связывания лиганда до расчета аффинности связывания лиганда, чтобы помочь в поисках новых, лучших и безопасных лекарств. В наших экспериментах мы впервые показываем полный процесс связывания молекулы, подобной лекарству, с целевым белком. Наши молекулы используются в качестве игрушечной модели в исследовании, подтверждающем концепцию, для будущих и более важных случаев. В дополнение к воспроизведению кристаллографической позы связывания лиганда (также решаемой гораздо более дешевыми, но более грубыми методами, называемыми «вычислительная стыковка»), мы показываем полный путь связывания, по которому ингибитор следует из растворителя в карман, где он связывается. Мы обнаруживаем в трипсине несколько аминокислот, которые последовательно взаимодействуют с бензамидином при его связывании, что указывает на то, что существует предпочтительный путь связывания бензамидина и, следовательно, ингибирования функции трипсина. Главный результат этой работы заключается в том, что с помощью моделирования молекулярной динамики теперь можно изучать полные события связывания, имея возможность визуализировать и количественно оценить весь процесс связывания с помощью одного вычислительного эксперимента. Мы уверены, что это достижение позволит гораздо глубже понять процессы связывания небольших молекул, подобных лекарству, что может затем привести к созданию новых, лучших и безопасных лекарств. Мы обнаруживаем в трипсине несколько аминокислот, которые последовательно взаимодействуют с бензамидином при его связывании, что указывает на то, что существует предпочтительный путь связывания бензамидина и, следовательно, ингибирования функции трипсина. Главный результат этой работы заключается в том, что с помощью моделирования молекулярной динамики теперь можно изучать полные события связывания, имея возможность визуализировать и количественно оценить весь процесс связывания с помощью одного вычислительного эксперимента. Мы уверены, что это достижение позволит гораздо глубже понять процессы связывания небольших молекул, подобных лекарству, что может затем привести к созданию новых, лучших и безопасных лекарств. Мы обнаруживаем в трипсине несколько аминокислот, которые последовательно взаимодействуют с бензамидином при его связывании, что указывает на то, что существует предпочтительный путь связывания бензамидина и, следовательно, ингибирования функции трипсина. Главный результат этой работы заключается в том, что с помощью моделирования молекулярной динамики теперь можно изучать полные события связывания, имея возможность визуализировать и количественно оценить весь процесс связывания с помощью одного вычислительного эксперимента. Мы уверены, что это достижение позволит гораздо глубже понять процессы связывания небольших молекул, подобных лекарству, что может затем привести к созданию новых, лучших и безопасных лекарств. Главный результат этой работы заключается в том, что с помощью моделирования молекулярной динамики теперь можно изучать полные события связывания, имея возможность визуализировать и количественно оценить весь процесс связывания с помощью одного вычислительного эксперимента. Мы уверены, что это достижение позволит гораздо глубже понять процессы связывания небольших молекул, подобных лекарствам, что может затем привести к созданию новых, лучших и безопасных лекарств. Главный результат этой работы заключается в том, что с помощью моделирования молекулярной динамики теперь можно изучать полные события связывания, имея возможность визуализировать и количественно оценить весь процесс связывания с помощью одного вычислительного эксперимента. Мы уверены, что это достижение позволит гораздо глубже понять процессы связывания небольших молекул, подобных лекарствам, что может затем привести к созданию новых, лучших и безопасных лекарств.
Публикации
• Полная реконструкция процесса связывания фермента-ингибитора путем моделирования молекулярной динамики, Proc. Natl. Акад. Sci. США 108 (25), 10184-10189 (2011)
________________________________________
Молекулярная динамика с прямым и обратным направлением
Теги WU: GA
Описание
Проникновение ионов калия в грамицидин А. Мы даем рабочие единицы, включающие моделирование полного атома грамидицина А для переноса ионов, всего 30 000 атомов. Каждое рабочее задание длится менее одного дня, и вы должны завершить его за 4 дня.
Публикации
• Высокопроизводительное управляемое молекулярно-динамическое исследование профиля свободной энергии проникновения ионов через грамицидин A, J. Chem. Теория вычисл., 7, 1943–1950 (2011)
Хотите принять участие в борьбе с Раком, тогда, Вам сюда:
https://boinc.ru
