Специалисты, представляющие Вистаровский институт (Wistar Institute, первый, основанный ещё в конце XIX века, независимый некоммерческий биомедицинский исследовательский центр в США), сообщают об открытии нового класса лекарственных препаратов.
Соединения действуют как антибиотики, прямо действуя на панрезистентные бактериальные патогены. Одновременно с этим они активируют быстрый иммунный ответ организма. Возможно, мы видим действенное средство для борьбы с устойчивостью бактерий к противомикробным препаратам.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) включает антибиотикорезистентность в список десяти крупнейших угроз общественному здоровью человечества. По оценкам, к 2050 году устойчивые к антибиотикам инфекции могут ежегодно уносить 10 миллионов жизней и наносить ущерб мировой экономике в размере 100 триллионов долларов. Список бактерий, которые становятся устойчивыми к лечению всеми доступными вариантами антибиотиков, растёт; мы крайне нуждаемся в новых типах антибиотиков для предотвращения глобального кризиса общественного здравоохранения.
«Мы выбрали двойную стратегию в деле разработки новых молекул, которые могут убивать трудноизлечимые инфекции, одновременно усиливая естественный иммунный ответ хозяина», — говорит Фарох Дотивала (Farokh Dotiwala), ведущий автор работы.
Новые антимикробные препараты — иммуно-антибиотики двойного действия (dual-acting immuno-antibiotics, DAIAs).
Существующие антибиотики нацелены на основные бактериальные функции, включая синтез нуклеиновых кислот и белков, построение клеточной мембраны и метаболические пути. Однако бактерии приобретают лекарственную устойчивость, так как бактериальная мишень, против которой направлен антибиотик, изменяется с каждой удачной для бактерии мутацией.
В сущности, антибиотики действуют как фактор эволюции, способствуя отбору самых стойких штаммов.
Дотивала с коллегами сосредоточились на метаболическом пути, который необходим большинству бактерий, но отсутствует у человека, что делает его идеальной мишенью для разработки антибиотиков. Это путь, отвечающий за синтез изопреноидов — молекул, необходимых для выживания клеток большинства патогенных бактерий.
Лаборатория нацелилась на фермент IspH, один из ключевых в синтезе изопреноидов, в надежде таким образом заблокировать путь и убить микробы. Учитывая широкое присутствие IspH в бактериальном мире, это может стать орудием борьбы с широким спектром бактерий. Субстрат же IspH у людей и других приматов активирует цитотоксические Т-клетки.
«Мы рассудили, что использование иммунной системы для одновременной атаки бактерий на двух разных фронтах затруднит им развитие резистентности», — поясняет Дотивала.
Исследователи использовали компьютерное моделирование, чтобы проверить несколько миллионов соединений на их способность связываться с данным ферментом, отобрав те, что обладают потенциалом ингибировать функцию IspH наиболее эффективно.
Ранее доступные ингибиторы IspH не могут проникнуть через бактериальную клеточную стенку. Поэтому Дотивала совместно с коллегой, профессором Джозефом Сальвино (Joseph Salvino), одним из старших авторов исследования, взялся идентифицировать и синтезировать новые молекулы — ингибиторы IspH, которые были бы способны проникать внутрь бактерий. Им это удалось — созданы прототипы будущих препаратов, активных в отношении родов Acinetobacter, Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacter, Vibrio, Shigella, Salmonella, Yersinia, Mycobacterium и Bacillus. Оправдалась и надежда на то, что найденные соединения будут стимулировать иммунную систему. По крайней мере, таковы результаты испытаний на культурах клеток человека.
https://www.nature.com/articles/s41586-020-03074-x
https://22century.ru/medicine-and-health/94486
