Наши внутренний войска: гены, антигены и главный комплекс гистосовместимости
Последний пост о врожденном иммунитете находится здесь. А данным постом я открываю серию об адаптивном иммунитете.
Определим некоторые понятия, дабы в дальнейшем было понятно, о чем идет речь.
Для понимания работы адаптивного иммунитета понадобится всколыхнуть память, дабы достать со дна воспоминаний начальные знания о генетике.
Полностью рассказать о генетике не получится, но базовые моменты попробуем разобрать. В теме о клетке, я упоминал, что каждая клетка содержит ядро. В ядре хранится ДНК, а ДНК - это материальная инструкция о строении нашего тела и всех происходящих в нем физико-химических процессах. По сути, ДНК - это трафарет, по которому можно нарисовать много одинаковых рисунков. В организме по такому трафарету “рисуются” клетки, ткани и органы.
Кирпичиками, из которых состоит ДНК, являются гены. Ген - участок ДНК, отвечающий за синтез одного белка (или РНК). А белок, по мнению одного небезызвестного деятеля, “есть способ существования белковых тел”. Итак, каждая клетка имеет одинаковый набор ДНК, а, следовательно, и одинаковый набор генов. Однако мы знаем, что не все клетки выполняют одну и ту же функцию. Мышечные клетки сокращаются, костные клетки формируют каркас, кожные - производят кератин и так далее. Такое разнообразие в функциях и строении возможно благодаря тому, что в различных клетках “работают” разные гены. Гены, которые “не нужны” данной клетке, находятся в спящем или подавленном состоянии. Некоторые гены должны работать только в какой-то особый момент. Например, если макрофаг получил сигнал от рецептора узнавания чужого, то этот стимул может пробудить часть генов, ответственных за фагоцитоз. Активация генов или их пробуждение называется экспрессией генов. Подавляя или замедляя экспрессию генов в клетке, организм регулирует деятельность клеток и органов.
Иллюстрация экспрессии (активации) генов
Также напомню, что любой белок состоит из особых молекул - аминокислот. На данный момент известно около пятисот аминокислот, но только двадцать из них используются для синтеза белка. Каждый ген содержит инструкцию о том, как собрать молекулу белка из аминокислот. Последовательность аминокислот - это и есть то, из чего состоят белки. Конечно, в состав белков могут входит и другие вещества, но основа - это аминокислоты.
Итак, резюмирую основы генетики 🙂 За строение белков отвечают гены. Большинство генов находятся в подавленном состоянии. Активация гена называется экспрессией. Гены находятся в ДНК, ДНК - в хромосомах, хромосомы - в ядре клетки.
Антиген - любое вещество, которое иммунная система может распознать как чужое. Слово “антиген” не означает что-то противоположное генам, которые находятся внутри ДНК. Здесь, скорее, понятие “антиген” нужно понимать как нечто чуждое, противоположное нашему организму. В большинстве случаев антигены имеют белковую природу.
Иммунный ответ обычно вызывает не весь антиген целиком, а какая-то его часть. Её называют антигенной детерминантой или эпитопом. Вещества, вызывающие аллергию, тоже относятся к антигенам. Один антиген может содержать несколько эпитопов.
Особенность адаптивного иммунного ответа лежит в способности различать собственные ткани и чужеродные вещества. Способность иммунитета “не трогать” свои собственные ткани называется иммунной толерантностью. Ну, а если иммунитет все же видит ткани своего организм как чужие, то развивается аутоиммунный ответ. Например, если какая-то бактерия содержит в себе антиген, очень похожий на белки наших тканей, то иммунная система по ошибке может начать атаковать орган, который содержит данный белок. Так, стрептококковая инфекция может давать осложнение на суставы, почки и сердце по описанному механизму.
Каким образом происходит распознавание по принципу свой-чужой и почему отторгаются пересаженные органы? Как наше тело может понять, что вот этот пересаженный орган - не наш, а чужой?
На заре трансплантологии ученые обнаружили некую совокупность генов, которые отвечают за продукцию белков, вызывающих отторжение пересаженного органа. Эта совокупность была названа главный комплекс гистосовместимости или MHC (Major Histocompatibility Complex). Именно комплекс этих генов отвечает за продукцию белков, которые вызывают наиболее активное отторжение пересаженных органов. Впервые у человека белки MHC были обнаружены на лейкоцитах, поэтому они получили название HLA - Human Leukocyte Antigen (человеческий лейкоцитарный антиген). Именно эти антигены на поверхности клеток чужих органов вызывают отторжение пересаженного органа, а отторжение - это результат атаки иммунной системы на трансплантат.
Итак, антигены главного комплекса гистосовместимости располагаются практически на всех клетках организма (кроме эритроцитов и плаценты) и представляют уникальный “отпечаток” для каждого человека. Если для донора найти реципиента с максимально похожим набором HLA, то иммунный ответ на пересаженный орган будет минимальным.
Но зачем эволюция придумала понятие гистосовместимости? Ведь миллионы лет назад никакая обезьяна не могла и помыслить о пересадке органов. Дальнейшие исследования показали, что MHC участвует в адаптивном иммунном ответе, а отторжение трансплантата, связанное с главным комплексом гистосовместимости, является “побочным эффектом” иммунитета. Однако слово “гистосовместимость” уже плотно вошло в научный лексикон, поэтому мы продолжаем использовать название главный комплекс гистосовместимости. Да и человеческий лейкоцитарный антиген HLA, положа руку на сердце, не совсем-то и антиген. Антигеном он становится только тогда, когда попадает в чужой организм. Попробую привести пример.
Предположим, внутри некоего Василия Брыжеечника есть здоровая печень, и он готов ею поделиться со своим не в меру алкогольным другом Иваном Хромосомовичем. Для Василия его собственная печень антигеном не является, ведь она родилась и выросла вместе с ним. Но как только печень попадет в организм Вани, то для его иммунитета чужая печень станет антигеном. Конечно, не вся печень, а только особые белки на поверхности клеток печени. Именно эти клеточные белки вызывают активный иммунный ответ в новом организме, и именно их и называют человеческим лейкоцитарным антигеном.
Грустная история Васи и Вани
Главный комплекс гистосовместимости бывает трех типов: MHC I, MHC II и MHC III. Нас интересуют первые два. MHC III отвечает за синтез нескольких компонентов комплемента и некоторых цитокинов.
MHC I располагается на всех клетках (кроме эритроцитов и плаценты) и выставляет наружу кусочки белков, которые непрерывно производятся внутри клетки. МНС I выносит наружу не весь белок, а только его часть - последовательность от 9 до 12 аминокислот.
Далее особый вид лейкоцитов - Т-лимфоциты - проверяет, свой это белок или чужой. Если белок принадлежит данному организму, значит, всё в порядке. Но представим, что в клетку попал вирус. В процессе размножения вирус синтезирует свои собственные белки, и некоторые из аминокислотных последовательностей этих белков попадают в MHC I комплекс. Как только такая клетка повстречала на своем пути подходящий T-лимфоцит, её часы сочтены. Лимфоцит уничтожает (или способствует уничтожению) всей клетки, которая несёт на себе чужеродные или измененные белки. Чужеродный белок мы в данном случае называем антигеном. Свои собственные белки тоже могут трактоваться лимфоцитами как антигены, тогда их называют аутоантигенами.
На иллюстрации показано, как MHC I выносит на поверхность клетки частички вирусных белков.
Спасибо, что дочитали. В следующем посте я продолжу рассказывать об антигенах и главном комплексе гистосовместимости, а также о клетках, специализирующихся на доставке антигенов лимфоцитам. Всем хороших генов и эффективного MHC!