Думаете, это только у людей мужчины живут меньше женщин? Расскажите это богомолу, он посмеется. Хотя нет, нечем ему смеяться, его голову съела самка после соития.

Так вот, женские особи живут дольше в подавляющем большинстве известных науке видов. Тем, кто в этом сомневается, советую взглянуть на 37 страниц данных из книги Why Men Die Younger: Causes of Mortality Differences by Sex (https://www.soa.org/library/monographs/life/why-men-die-youn...), особенно Appendix F — там видов 100. И весьма показательна приведённая там же статистика по разным странам (хоть и за 1998 год):

Кто-то думает, что мы, Y-носцы, живём меньше женщин потому, что мы такие дерзкие и резкие, и в молодости более подвержены тяге к разным опасным глупостям типа езды на мотоциклах или игры в американский футбол. Но это не так — вероятность смерти у мужчин выше в любом возрасте, даже в тихие 60 и 70.

Поэтому умные люди понимают — смерть Кащеева таится в… Y-хромосоме. Недаром кастрация продлевает жизнь: в одном американском эксперименте на 20% (13,6 лет), а у корейских евнухов на 30–40% (15–19 лет).

Но самое интересное, что, может быть, продления жизни можно добиться и без кастрации! А просто удалив или эпигенетически “выключив” определенные “смертоносные гены” на самой Y-хромосоме. Именно это еще в 1980-х установили болгарские (Цонева) и советские (Кузнецова) ученые, изучая мужчин-долгожителей:

«Ранее были опубликованы данные по взаимосвязи между крупными C-блоками на Y-хромосоме и долгожительством у болгарского населения (Tsoneva et al., 1980), а также данные по повышенной частоте «очень больших» C-блоков у долгожителей старше 80 лет в Эдинбурге (Buckton et al., 1976).

Длинная Y-хромосома, а также большой С-сегмент на Y-хромосоме типичны для долгоживущих украинских и абхазских мужчин. Таким образом, мы установили связь между вариантами индивидуального варианта хромосомного полиморфизма на Y-хромосоме и мужской долговечностью в разных регионах».

Что такое С-блоки? Я попытаюсь передать своё понимание, но был бы очень признателен за более подбробное разъяснение от специалистов в комментариях. Так вот, в моём понимании, в случае Y-хромосомы С-блоки — это неактивные, “выключенные” части хромосомы. Формально С-блоки — это те участки хромосомы, которые подсвечиваются во время процедуры C-staining или C-banding — обработки хромосом специальным красителем (для ученых тут http://www.ucl.ac.uk/~ucapikr/projects/Ana_staining_LitRev.p...).

эти методы различного окрашивания и последующего подсвечивания хромосом применялись в те древние времена, когда еще не существовало технологии ПЦР (изобретена в 1983 году), секвенирование генов было долгим и дорогим удовольствием, а про выявление паттернов метилирования еще даже и не задумывались. С помощью разных методов подсветки можно было хоть как-то дифференцировать различные структурные и фунциональные сегменты хромосом. В своё время советские ученые активно занимались таким анализом, в частности и Y-хромосомы.

Конкретно метод C-banding обычно подсвечивает конститутивный гетерохроматин, представляющий собой высококонденсированную ДНК, которая, в основном, присутствует вокруг цетромер или теломер. Так как такая ДНК сильно сжата, она не экспрессируется, то есть эти участки не активны. Но в случае Y-хромосомы, в таком сжатом состоянии у неё находится почти вся ДНК.

Такое сжатие, или конденсирование, хроматина происходит с помощью тех же механизмов, что отвечают и за стандартное эпигенетическое “выключение” (инактивацию) генов. Эта инактивация происходит и на уровне гистонов, и на уровне метилирования самой ДНК.

И вот, если я правильно интерпретирую их работы, в исследованиях Цоневой и Кузнецовой у долгожителей в таком сжатом состоянии находилась более значительная часть Y-хромосомы, чем у группы контроля, что наводит меня на мысль, что таким образом у них были эпигенетически выключены какие-то гены, которые обычно активны у остальных мужчин и своей активностью раньше сводят их в могилу.

Небольшое отсутпление для тех, кто споткнулся на фразах типа “эпигенетически выключены” или “метилирование” и вообще смутно представляет, что такое эпигенетика. Эпигенетика — это “надстройка” над (эпи- = над) генетикой, механизм управления генами. Вернее, таких механизмов несколько: метилирование самих генов, ацетилирование или метилирование гистонов, на которые эти гены “намотаны”, и много чего другого, что попадает под определение эпигенетического контроля.

Почему гены вообще нужно контролировать? Во-первых, потому что ДНК у организма одинаковая во всех типах клеток, а в клетке мозга и клетке кожи должны быть активны различные наборы генов. А еще потому, что за разные стадии развития организма отвечают разные гены — у гусеницы и у бабочки весьма различный профиль активности этих самых генов. Как и у нас, собственно: в утробе матери активны одни гены, в детстве — другие, в старости — третьи. И, кстати, с возрастом профиль вкл./выкл. различных генов меняется у всех людей практически одинаково. Что легло в основу концепции “часов метилирования” как биомаркера старения. Но это уже совсем другая тема.

Так вот, возвращаясь к моей гипотезе о заметилированных генах на Y-хромосоме болгарских и советских долгожителей. Что натолкнуло меня на эту мысль? А то, что в 1987 году в Америке генетик Кёрби Смит нашел 14 мужчин-Амишей, у которых были удалены некоторые гены на Y-хромосоме, и которые жили на 20% дольше своих немутировавших собратьев (82 года против 68–71 лет).

Самое интересное, что Y-хромосома — совсем малютка: на ней лишь 71 кодирующих гена. Поэтому, в идеале, было бы очень круто разобраться какие именно участки были удалены у этих Амишей. Кстати, Кёрби Смит еще жив и продолжает работать в Университете Джонса Хопкинза, да и образцы ДНК у него, скорее всего, сохранились. Секвенировать их для него было бы делом несложным — он там профессор генетики, как никак. Я пару раз предлагал Грегори Фэйи (автору той замечательной книги по старению, из которой я взял вышеприведенную таблицу) написать ему снова, но тот пока не горит желанием.

Жива и Светлана Михайловна Кузнецова, и даже, насколько я могу судить, продолжает работать в Институте геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева в Киеве. Я подумываю и ей написать — вдруг у неё сохранились образцы ДНК тех советских долгожителей.

Кстати, в свете всего вышесказанного было интересно услышать о недавнем исследовании большого фаната метформина Нира Барзилая, показавшем, что делеция третьего экзона в рецепторе гормона роста положительно влияет на продолжительность жизни мужчин, но не женщин. Ведь возрастной паттерн секреции и уровни гормона роста у полов весьма разные, так что, может быть, и в его исследовании проявлялся схожий с вышеупомянутыми Y-мутантами механизм.

Правда, то, что некоторые издания заявляют, что работа Барзилая и ко. показала, что гомозиготность по d3-GHR помогает прожить на 10 лет дольше, неверно. Просто на момент начала его исследования средний возраст (age at recruitment) подгруппы из 16 гомозиготных испытуемых был на 10 лет выше, чем у остальных 180 членов когорты. Но, как видно из графика дожития, медианная ПЖ у гомозиготных товарищей лишь на 6–7 лет выше таковой у группы контроля, а максимальная вообще меньше.

В любом случае, то, что Y-хромосома таит в себе какие-то секреты потенциального долгожительства и пока не особо хочет их нам открывать, мне видится всё более и более правдоподобным.

Источники:

Why Men Die Younger: Causes of Mortality Differences by Sex. Barbara Blatt Kalben (https://www.soa.org/library/monographs/life/why-men-die-youn...)

The Future of Aging: Pathways to Human Life Extension. Gregory M. Fahy, Michael D. West, L. Stephen Coles, Steven B. Harris (http://www.sciencevsaging.org/sites/sciencevsaging/files/lib...)