Как рак выбирает место для метастаза
Чтобы попасть в нужный орган, опухоль посылает в него молекулярные посылки со специальным белковым кодом, которые готовят здоровую ткань к появлению раковых клеток.
Опухолевые метастазы появляются не где попало: каким-то органам «везёт» больше, каким-то – меньше. Очевидно, всё зависит и от типа рака, и от типа ткани, куда может прийти раковая клетка, и ещё от каких-то факторов. Вопрос, можно ли угадать, где возникнет метастаз – один из главных в онкологии, и к тому же один из самых старых. Британский врач Стивен Паже ещё 126 лет назад предложил свою «теорию семени и почвы», в которой роль семян отводилась рассеянным по организму раковым клеткам, а роль почвы – тому или иному органу. Чтобы метастаз укоренился, «почва» должна быть «плодородной», то есть физиологические условия здесь должны быть благоприятны для злокачественных клеток.
Клетка рака предстательной железы.
Международная команда исследователей из Испании, США, Японии, Португалии и ряда других стран показала, что тут важную роль играют экзосомы – мембранные пузырьки, выделяемые раковыми клетками в межклеточное пространство. Он несут в себе разные регуляторные молекулы, которые настраивают физиологию и биохимию ткани к приходу раковых клеток. (Более того, экзосомы могут даже превратить нормальную клетку в злокачественную с помощью микрорегуляторных РНК, влияющих на активность генов.) Но мембранных пузырьков опухоль выбрасывает огромное количество, а между тем только некоторые из них проникают в клетки органа, и опять же не всякого, а вполне конкретного.
Экзосомные пузырьки, посланные раковыми клетками в лёгкие мыши.
Чтобы понять, как экзосомы выбирают орган-мишень, Аюко Хосино (Ayuko Hoshino) с медицинского отделения Корнельского университета и её коллеги выбрали несколько разновидностей раковых клеток, про которые сейчас уже достоверно известно, что они склонны метастазировать во вполне определённые места: например, преимущественно в лёгкие, или в печень, или в мозг. Из множества белков, которые содержатся в экзосомах выбранных клеток, авторы работы решили проанализировать интегрины. Их функция – сидеть на наружной клеточной мембране, обеспечивать контакт клетки с соседями и принимать сигналы из внешней среды. Очевидно, что контакт между раковым агентом и здоровой тканью должен бы осуществляться именно с помощью таких контактных белков.
Действительно, оказалось, что экзосомы несли с собой специфический набор интегринов: те, которые шли в лёгкие, отличались от тех, что шли в печень. Выше мы говорили, что мембранные пузырьки несут в себе молекулярные инструкции, которые должны подготовить орган для прихода раковой клетки; орган же должен быть строго определённым. Получается следующая схема: экзосомы с помощью специфического интегринового «почтового кода» на своих мембранах взаимодействуют только с нужной тканью, и инструкции, соответственно, сообщают только нужному адресату – это и есть та самая «подготовка почвы», о которой говорил Стивен Паже. Раковые «семена», рассеянные по организму, конечно, будут проходить через всевозможные ткани и органы, но осесть смогут только там, где экзосомы провели подготовительную работу.
Когда у мембранных пузырьков искусственно меняли состав интегринов, то они шли не в тот орган, которому предназначались, а в другой, а вслед за ними приходили и раковые клетки – так, например, те, которые должны были метастазировать в кости, вдруг отправлялись в лёгкие. Если же интегрины вообще блокировали, то вероятность формирования метастазов падала. В экспериментах использовались опухолевые клетки мыши и человека, за формированием метастазов следили на мышах, а для анализа экзосом брали ещё и плазму крови онкобольных.
Есть надежда, что по составу экзосомных интегринов в крови можно будет довольно достоверно предсказать, для какого органа риск метастазов особенно высок, однако для того, чтобы такой метод вошёл в клиническую практику, нужно провести ещё достаточно много клинических исследований с большой статистикой. Хотя не исключено, что с помощью новых данных мы в ближайшем будущем сможем не только предсказывать локализацию метастаза, но и вообще предотвращать их появление.