Осенью 1954 года маршал США Эдвард Дениелс (Ди Каприо) и его напарник Чак Оул направляются расследовать исчезновение детоубийцы Рэйчел Соландо, сбежавшей из Эшклиффской лечебницы для душевнобольных преступников на острове Шаттер, в море неподалёку от Бостона. Лечебница строго охраняется, 42 её пациента находятся в обычных корпусах, а ещё 24 особо опасных — внутри бывшего военного форта, переоборудованного в третий корпус лечебницы. Лечащий врач Рэйчел — доктор Лестер Шин уехал с острова за 2 часа до её исчезновения.

У Тедди непрекращающиеся головные боли, его тяготит не только загадка исчезновения Рэйчел Соландо из запертой палаты, но и собственные сны и воспоминания: о погибшей в пожаре жене Долорес и о немецком концентрационном лагере Дахау, в освобождении которого в 1945 году он принимал участие. Неприятные ассоциации мрачной лечебницы с лагерем смерти усугубляются, когда приставы встречаются с пожилым доктором-немцем Нерингом.

Главный врач лечебницы доктор Коули объясняет маршалам, что Рэйчел, осужденная после убийства — утопления в пруду троих своих детей — была убеждена, что находится не в лечебнице, а у себя дома. К тому же ей кажется, что сотрудники лечебницы — молочники, почтальоны и т. д. В палате исчезнувшей пациентки обнаруживается бумажка с надписью «Правило четырёх; кто 67-й?». Допросы пациентов и санитаров мало что дают, хотя одна из пациенток украдкой записывает в блокнот Тедди послание: «Беги!».

Пока двое маршалов пытаются отделить правду от лжи, на острове начинается ураган, который становится причиной бунта психиатрических пациентов и отрезает все пути доступа к материку. Тедди, пользуясь бурей, выводит напарника в укромное место на кладбище и объясняет ему, что ищет в Эшклиффской лечебнице конкретного человека — пироманьяка Эндрю Леддиса, виновника смерти Долорес. О том, что Леддис в лечебнице, ему сообщил бывший узник острова — психически больной преступник по имени Джордж Нойз.

Охранники находят маршалов и возвращают их в лечебницу. Рэйчел Соландо была обнаружена около маяка; женщина принимает Тедди за своего погибшего на войне мужа. В кабинете доктора Коули Тедди становится дурно, и он проводит полную кошмаров ночь в корпусе для санитаров. На следующее утро, пользуясь отключением запасного генератора электричества, которое держало психов под замками, маршалы пробираются в третий корпус строгого режима. В этом зловещем месте Тедди находит, к своему потрясению, Нойза, вроде бы оставшегося на материке. Искалеченный Нойз сообщает ему, что в лечебнице проводятся эксперименты над людьми.

Тедди пробирается по скалам к маяку, проникаясь подозрениями к своему напарнику Чаку. Они расстаются; затем Тедди видит труп Чака в воде под утесом, спускается туда, но не находит ничего. Тем не менее, в пещерке на утесах он встречает настоящую Рэйчел Соландо, никогда не возвращавшуюся в руки врачей. Рэйчел сама была одним из психиатров лечебницы, однако её попытка выдать миру правду об экспериментах по контролю за поведением людей обратила её из врача в узницу острова Шаттер. Она объясняет Тедди, что в самой лечебнице пациентов пичкают нейролептиками, а на маяке проводят операции по изменению сознания, стирающие, опустошающие память и превращающие пациентов в обезличенных призраков, способных выполнять закодированные команды. Нейролептики давали и Тедди.

Чак исчезает. Коули убеждает Тедди, что тот приехал один на остров, без напарника. Тедди считает, что если Чак умер для всего мира, значит, он идеальный подопытный кролик. Маршал собирается пробраться в маяк. К своему удивлению, Тедди не находит на маяке никаких ужасных лабораторий — башня пуста. Лишь на последнем этаже он находит доктора Коули, который объясняет Тедди ситуацию. Тедди был маршалом федеральных служб лишь до 1952 года; на самом деле он — Эндрю Леддис, тот самый 67-й пациент клиники, находящийся в клинике уже 2 года после убийства собственной жены. «Напарник Чак Оул» был лечащим врачом Эндрю — доктором Лестером Шином; пациентка Рэйчел Соландо была на самом деле убитой женой Эндрю — Долорес. (анаграммы Edward Daniels = Andrew Laeddis и Rachel Solando = Dolores Chanal и были загадочным «правилом четырёх»); все происходящие на острове события были инсценировкой, призванной вырвать Эндрю из его выдуманного мира в настоящий. В итоге Эндрю снова переживает забытую трагедию — смерть троих детей и жены.

В конце, в присутствии обоих докторов и медсестры, игравшей «роль» Рэйчел Соландо, — герой соглашается со всем, что говорит врач. Коули сообщает ему, что это прозрение было уже не первым. Утром Эндрю, беседуя с Шином, снова обещает «напарнику» бежать с острова. Когда Шин покачиванием головы сообщает доктору Коули, что состояние пациента не улучшилось, Эндрю замечает: «Что лучше: жить монстром или умереть человеком?». Затем уходит с санитарами и Нерингом для проведения лоботомии. Последние кадры фильма снова показывают зловещий маяк. Финал оставляет после себя вопросы, поэтому считается открытым.