Ожирение справедливо считается одним из основных факторов риска развития онкологических заболеваний. Вместе с этим в некоторых случаях избыточный вес может быть хорошим прогностическим фактором для раковых больных, а именно для тех, кто получает лекарства-ингибиторы белков, заставляющие клетки иммунной системы распознавать опухолевые клетки как больные и атаковать их

В 2018 г. Нобелевской премии по физиологии и медицине были удостоены работы по созданию принципиально нового подхода в онкологии – иммунотерапии рака. Как известно, на поверхности лимфоцитов, важнейших клеток иммунной системы, имеются мембранные белки-рецепторы, которые при получении определенных молекулярных сигналов способны изменять их «образ действий»: либо побуждать лимфоциты к уничтожению опухолевых клеток, либо подавлять эти функции.

Подавление избыточной «агрессии» иммунных клеток-убийц в норме физиологично – это защищает здоровые клетки от нападения лимфоцитов и препятствует возникновению аутоиммунных заболеваний. Рецептором, который служит для передачи негативных сигналов, «выключающих» функции и размножение лимфоцитов, служит мембранный белок PD-1, названный «белком смерти». Раковые клетки научились обманывать иммунитет, синтезируя белки, которые могут связываться с PD-1, и таким образом уклоняться от атаки лимфоцитов. Однако уже созданы лекарства, ингибиторы PD-1, благодаря которым иммунные клетки «одумываются» и начинают нападают на опухоль.

К сожалению, несмотря на всю перспективность этого направления в терапии онкологических заболеваний, помочь удается лишь немногим пациентам. При этом практические врачи заметили, что подобные лекарства наиболее эффективны в случае больных с избыточным весом.

Сейчас ученые из Университета штата Калифорния в Сакраменто (США) подтвердили это наблюдение и изучили возможные механизмы этого явления с помощью экспериментов на животных и анализа большого количества медицинских данных.

Оказалось, что при ожирении у мышей, обезьян и человека (в этом исследовании принимали участие здоровые люди с повышенной массой тела) Т-лимфоциты начинают проявлять все признаки клеточного старения: их размножение приостанавливается, как и синтез необходимых белков. При этом на их поверхности увеличивается число «рецепторов смерти» PD-1. Проведя серию экспериментов, исследователи пришли к выводу, что появлению избытка PD-1 способствует гормон лептин, так как у мышей с генетически запрограммированным дефицитом синтеза лептина количество PD-1 на поверхности лимфоцитов было значительно меньше, чем у обычных.

Лептин синтезируется жировыми клетками: чем больше клетка, тем больше лептина она производит. Большое количество лептина подавляет аппетит и препятствует развитию ожирения, однако по мере набора веса чувствительность к этому гормону падает – поэтому полные люди много едят. Но если тучный человек садится на диету, и доля жира в его организме снижается, то уровень лептина также падает; соответственно, снижается и его ингибирующее влияние на аппетит. В целом у людей с нормальным весом лептин препятствует развитию ожирения, а у полных – снижению веса

Как и ожидалось, у мышей с ожирением более быстро росли и активнее метастазировали подсаженные раковые опухоли, чем у контрольных животных с нормальным весом. Зато у них намного эффективнее работали лекарства-ингибиторы PD-1, в результате чего как размер опухоли, так и число метастазов значительно уменьшилось.

Обратившись к человеку, ученые проанализировали медицинские данные больных колоректальным раком и меланомой на поздних стадиях, которые получали ингибиторы PD-1. Оказалось, что у тучных больных на поверхности лимфоцитов действительно наблюдалось повышенное количество PD-1, но при этом они лучше реагировали на лечение, в результате чего средняя выживаемость увеличивалась вдвое (около двух лет против одного года). Кстати, у людей, как и у мышей, при этом не наблюдалось никаких побочных эффектов, связанных с активацией иммунной системы.

Ученые планируют продолжить эксперименты на мышах с нормальным весом, ненадолго сажая их на диету с повышенным содержанием жиров, чтобы имитировать некоторые эффекты ожирения. Но, конечно, пока рано говорить о том, чтобы пробовать подобные методы на людях, да и вообще о том, чтобы принимать решение о способах лечения, основываясь на показателях массы тела пациента. Все-таки лишний вес – это в большей степени неблагоприятный фактор. К примеру, судя по результатам недавнего исследования ученых из США и Ирландии, ожирение снижает способность иммунной системы атаковать опухоль. Оказалось, что у полных людей накопление липидов в цитотоксических лимфоцитах, непосредственно контактирующих с раковыми клетками, может «парализовать» их внутриклеточные процессы, что неблагоприятно сказывается на функции этих «киллеров».

Чтобы использовать полученные данные на практике, нужны дополнительные серьезные исследования и четкое понимание вклада не только веса, но и пола, возраста, особенностей питания и многих других факторов, влияющих на способность человека противостоять болезни, а также их взаимодействия друг с другом у каждого конкретного пациента.

Фото: https://www.flickr.com

Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2018 г. получили американский профессор Джеймс Эллисон из Андерсоновского онкологического центра при Университете Техаса и японец Тасуку Хондзё из Университета Киото за создание принципиально нового подхода в онкологии – иммунотерапии рака. 9 октября 2018 г., на традиционной пресс-конференции СО РАН, посвященной итогам Нобелевской недели, достижения нобелевских лауреатов прокомментировал к.б.н. С.В. Кулемзин, старший научный сотрудник лаборатории иммуногенетики Института молекулярной и клеточной биологии СО РАН (Новосибирск)

Мысль, что иммунная система человека может сама эффективно бороться с раком, далеко не нова. Еще в начале прошлого века в США была сделана попытка использовать инактивированные патогенные бактерии для активизации иммунитета, чтобы рекрутировать иммунную систему на борьбу с «пятой колонной». В медицинской практике отмечены не единственные случаи, когда раковые опухоли полностью регрессировали.

Старший научный сотрудник лаборатории иммуногенетики Института молекулярной и клеточной биологии СО РАН, к.б.н. Сергей Викторович Кулемзин

Дальнейшее изучение фундаментальных принципов и механизмов работы иммунной системы привело к пониманию главенствующей роли иммунной системы в борьбе с опухолями, которую ведет сам организм. Как известно, в органах и тканях постоянно возникают десятки и сотни мутаций, приводящих к злокачественному перерождению клеток. Однако клетки иммунной системы (Т- и В- лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки) с ними успешно справляется – до поры.

В 1990-х гг. исследователи начали уделять большое внимание поверхностным рецепторам иммунных клеток – мембранным белкам, которые служат для передачи молекулярных сигналов разного рода. Некоторые из них могут активировать клетку и направить ее на борьбу с раковой клеткой, другие, напротив, будут подавлять ее «сторожевые» функции. Такие «негативные» сигнальные молекулы могут продуцировать как регуляторные элементы самой иммунной системы (что служит защитой против возникновения аутоиммунных патологических состояний), так и опухолевые клетки.

В результате исследования баланса этих сигналов были обнаружены так называемые чек-пойнты («контрольные точки») – рецепторы, которые служили для передачи очень сильных негативных сигналов, буквально «выключающих» как функции, так и размножение иммунных клеток-убийц. Возникла идея, что если такой рецептор (и, соответственно, негативный сигнал) заблокировать, то равновесие сдвинется в позитивную сторону.

Идея поначалу не была воспринята с энтузиазмом, однако работа в этом направлении продолжилась. Будущий нобелевский лауреат Д. Эллисон предложил использовать антитела к CNLA4 – поверхностному рецептору Т-лимфоцитов. После подавления этих рецепторов иммунные клетки начинали активно размножаться и уничтожать раковые. Японские исследователи работали с «рецептором смерти» PD-1 В-лимфоцитов, показав, что подавление этих рецепторов без дополнительной стимуляции приводит к значительной активации этих клеток.

Но здесь возникает вопрос: если мы будем, используя чек-пойнт ингибиторы, блокировать все сигналы, тормозящие деятельность иммунных клеток, не будет ли это наносить вред здоровым тканям? Не выйдет ли из-под контроля сама иммунная система? Оказалось, что действительно, подобная терапия имеет достаточно много побочных эффектов: слишком активированные иммунокомпетентные клетки у некоторых пациентов начинают атаковать не только опухолевые, но и близлежащие здоровые клетки. Но эти побочные эффекты все же не настолько сильны, чтобы отказаться от иммунотерапии. И сегодня этот вид лечения назначают все большему числу пациентов.

Сегодня в клинической практике в мире применяют семь иммуноонкологических препаратов – блокаторов PD-1, PD-L1 и CTLA-4. В России зарегистрированы препараты Опдиво (ниволумаб) и Ервой (ипилимумаб), а также их комбинация, которые рекомендованы для лечения неоперабельной или метастатической меланомы, лимфомы Ходжкина, рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи, неоперабельного или метастатического рака мочевого пузыря. В РФ разрабатываются и отечественные иммуноонкологические препараты.

В обычном случае рецептор Т-лимфоцита PD-1 связывается со своим лигандом PD-L1 на клетке опухоли, что тормозит работу иммунной клетки (слева). Если заблокировать PD-L-1 или PD-1, то лимфоцит уничтожит раковую клетку. Источник: cancer.gov

При планировании иммунотерапии рака надо учитывать один важный момент: ингибиторы рецепторов эффективны лишь в том случае, когда клетки иммунной системы в принципе способны распознать клетки опухоли, но из-за внешнего прессинга не способны это сделать. Но дело в том, что далеко не все типы рака, и не у всех пациентов, обладают способностью вызвать иммунный ответ.

Среди онкозаболеваний, наиболее «хорошо» реагирующих на иммунотерапию, – меланома, наиболее часто мутирующий рак, который может достаточно легко распознаваться иммунными клетками. Исторически именно для этого типа клеток были впервые применены чек-пойнт ингибиторы. Но, к примеру, при онкогематологических заболеваниях раковые клетки практически не мутируют, и иммунная система воспринимает их как здоровые. В этом случае применение ингибиторов не имеет смысла. Еще один нюанс: иммунокомпетентным клеткам трудно проникнуть в слишком большие опухоли, и в этом суть второго ограничения, накладываемого на применение иммунотерапии рака. Таким образом, расценивать этот вид терапии как панацею нельзя, но в ряде случаев при наличии сильной иммунной системы можно добиться очень хороших результатов.

В нашей лаборатории иммуногенетики Института молекулярной и клеточной биологии СО РАН мы также занимаемся разработкой средств иммунотерапии рака. Наше направление – клеточные средства терапии, в частности, CAR T-клетки, генетически модифицированные Т-лимфоциты, которые несут на своей поверхности рецептор, способный распознавать раковые клетки. Т-клетки берут у пациента, а после генной модификации вводят ему обратно. Если раковая опухоль не мутировала, и она не воспринимается иммунной системой как нечто чужеродное, то CAR T-клетки – это то, что нужно, чтобы заставить иммунную систему распознавать конкретный тип рака и уничтожать его.

Наша лаборатория ведет работы по применению CAR T-клеток для терапии онкогематологических заболеваний и рака простаты. На данный момент некоторые испытания проводятся «в пробирке», но некоторые – уже на модельных животных. Надеемся, что нам удастся продвинуть эту технологию дальше, дойти до клинических испытаний. Сейчас сделать это непросто еще и из-за принятия нового федерального закона «О биомедицинских клеточных технологиях».

Читайте по теме: Иммунотерапия рака, или как обучить иммунитет команде «фас!»