Инсулин, деньги, два стартапа: биотехнологии становятся бизнесом⁠⁠

Путь от фундаментальной науки до рыночного продукта обычно довольно долгий. Концепция вынужденного излучения (на которой основана работа лазеров) была описана Эйнштейном в 1917 году. Первый лазер был сконструирован Теодором Мейманом сорок лет спустя (советские ученые пятью годами ранее разработали свой квантовый генератор, но, по независящим от них причинам, это достижение надолго осталось, по сути, невостребованным). Но потребовалось еще несколько десятилетий, чтобы лазерные технологии получили широкое внедрение.

Биотехнологии прошли этот путь намного быстрее. В середине 1950-х ученые доказали, что генетическая информация содержится в ДНК, за последующие двадцать лет была не только описана ее структура (и механизм реализации этой информации), но и придуманы первые технологии манипуляций с ней. А в середине 1970-х уже появились первые бизнес-проекты в области биотехнологий. Как сказал один из авторов открытия ДНК Джеймс Уотсон: «Молекула ДНК вышла из академических кулуаров, населенных людьми в белых халатах, в большой мир, где обитают в основном носители шелковых галстуков и строгих костюмов».

Этот пост является продолжением небольшого цикла, посвященного истории развития генетики и биотехнологий. Предыдущие тексты

От Гиппократа до Менделя: догенетические объяснения наследственности

Как ученые искали "переносчика" генетической информации

Как появились первые генные инженеры

«Монстры в городе»: предшественники ГМО-фобии

А сегодня поговорим о пионерах биотехнологического бизнеса. Ну а поскольку среди них хватало ученых, да и сам бизнес был тесно завязан на самые передовые исследования, то и здесь речь пойдет больше о науке, чем об инвестициях.

В 1976 году в Сан-Франциско встретились известный (в относительно узких окологенетических кругах) ученый-биолог Герб Бойер и пока малоизвестный даже среди финансистов специалист по венчурным фондам Боб Соунсон. Их встреча, проходившая в теплой атмосфере пивного бара (учитесь правильно проводить переговоры!) вылилась в идею основания первой в мире биотехнологической компании. С названием решили не заморачиваться и окрестили фирму Genentech.

Выбор первого продукта для продажи тоже был недолгим. Технология рекомбинантной ДНК (одним из авторов которой и был Бойер) позволяла внедрить в бактерию ген, ответственный за производство определенного белка. Значит, надо выпускать модифицированные штаммы бактерий, производящие белок, имеющий рыночную стоимость. Такой, как инсулин.

Первооткрыватели инсулина

Этот белок сыграл в медицине роль ненамного уступающую пенициллину, не зря за его открытие и изучение вручили в разное время целых три Нобелевских премии. Веками слово «диабет» звучало как приговор. Жизнь заболевшего обычно ограничивалась семью-восьмью годами. После чего он умирал – от различных осложнений и от истощения, вызванного безуглеводной диетой, которую тогда было принято прописывать больным диабетом.

Ситуация изменилась 1921 году, когда шотландский врач Джон Маклеод и канадские биохимики Фредерик Бантинг и Джеймс Коллип получили первую порцию специального белка – инсулина и доказали, что это он регулирует уровень сахара в крови. 11 января 1922 года им предоставили первого настоящего пациента, четырнадцатилетнего Леонарда Томпсона. После курса инъекций инсулина, диабет перестал прогрессировать, мальчик начал прибавлять в весе. В 1923 году авторы исследования получили свою Нобелевскую премию. В том же году фармацевтическая фирма Eli Lilly and Company приступает к промышленному производству инсулина под торговой маркой «Илетин». С тех пор производство инсулина для диабетиков превратилось в серьезную индустрию.

Поскольку уровень сахара в крови практически одинаково регулируется у всех млекопитающих, человеку подошел инсулин от домашних животных – в основном от коров и свиней. Но не все было гладко: белковая цепочка человеческого инсулина состоит из 51 аминокислоты, свиной отличается от человеческого на одну аминокислоту, а коровий инсулин – на три. Иногда эти отличия провоцировали страшные аллергии, кожа в месте укола начинала гноиться, появлялись болезненные утолщения.

Теперь же, с помощью биотехнологий появлялась возможность обеспечить нуждающихся человеческим инсулином. Тем более к тому времени английский биохимик Дороти Мэри Кроуфут-Ходжкин сумела описать пространственное строение молекулы инсулина, за что также получила Нобелевскую премию. То есть, наука знала, как устроена молекула инсулина, как он образуется в организмах, предстояло понять, какие гены управляют процессом и внедрить их в бактерии.

А только в США тогда было 8 миллионов диабетиков и всем им требовались регулярные инъекции инсулина. Рынок был очень заманчивый и это сумели понять не только основатели Genentech.

В Гарварде примерно такие же мысли посещали профессора биохимии Уолтера Гилберта. И в 1978 году в Женеве он вместе с коллегами из Эдинбургского и Цюрихского университетов провели переговоры с банкирами, результатом которых стало появление компании Biogen, которая также в качестве первого проекта сделала ставку на производство инсулина. Теперь стоял вопрос о том, кто первый выдаст на рынок готовый продукт.

А для этого надо было решить ряд очень непростых задач, первая была связана с интронами - некодирующими фрагментами ДНК: у человека они есть, а у бактерий нет. И если наши клетки научились вырезать их, чтобы они не мешали синтезу белка, то бактериям не было в этом нужды. До тех пор, пока биологи не стали внедрять в них участки человеческой ДНК. И теперь бактериям надо было как-то избавляться от присутствующих в этих участках интронах.

В Genentech попробовали химически синтезировать нужные участки гена, иначе говоря сделать его искусственную копию, но уже без интронов. А уже затем клонировать ее. Это был неудобный метод, но зато он соответствовал жестким ограничениям, которые в свое время приняли из-за работ с вирусами (о которых я рассказывал).

Гилберт, который, кстати, первым предположил существование интронов в своей статье в Nature, пошел другим путем, взяв за основу другое замечательное достижение в молекулярной биологии – ретровирусы.

Это такая группа вирусов, у которых РНК есть, а ДНК нет. Но так длится только пока вирус не проникает в клетку организма-хозяина. Там он запускает процесс превращения своей РНК в вирусный ДНК-геном, который дает ему возможность размножаться. Удается этот «фокус» благодаря особому белку, который открыли Говард Темин и Дэвид Балтимор. Они назвали его обратная транскриптаза. А самый известный в народе ретровирус – ВИЧ.

Но ученые не были бы учеными, если бы не придумали, как применять эту особенность некоторых вирусов в своей работе на благо человечества (ну, или не только на благо). Компания Biogen построила на ней свою технологию получения человеческого инсулина без интронов, который можно было внедрять в бактерии. Сначала выделяют матричную РНК, синтезируемую геном инсулина. Интронов в ней нет, но для клонирования в бактериях она не подходит. Воздействуя обратной транскриптазой, из нее делают фрагмент ДНК, который (следим за руками) тоже не содержит интронов, зато в нем есть вся необходимая бактерии для синтеза человеческого инсулина информация. Вся эта схема была традиционно для биологов опробована на лабораторных крысах. В итоге в лаборатории были получены бактерии, сутками напролет синтезирующие крысиный инсулин.

Чисто технологически, путь Гилберта и коллег был более выигрышным, но Соунсон (из Genentech) лучше разбирался в том, как работают институты современного общества. Гилберт и коллеги были остановлены теми самыми ограничениями. Сначала от них потребовали для работы с человеческим инсулином заполучить помещение с высшим уровнем защиты (таких в мире единицы и в них работают с особо опасными вирусами). А потом написали еще кучу правил. Вот как описывал типичную процедуру входа и выхода из лаборатории один из сотрудников Гилберта: «Ученые полностью раздевались, после чего натягивали казенные белые длинные трусы, черные резиновые ботинки, голубую униформу вроде пижамы, бежевый больничный халат, застегивающийся сзади, две пары перчаток и голубую пластиковую шапочку, напоминающую шапочку для душа. Затем всё быстро промывалось в формальдегиде. Всё. Все приборы, все бутылочки, вся лабораторная посуда, всё оборудование. Все научные рецепты, написанные на бумаге, также проходили такую мойку; так что ученые складывали бумагу по листику в пластиковые пакеты Ziploc и надеялись, что формальдегид туда не просочится и не превратит бумагу в бурую рассыпчатую массу вроде пергамента».

Что характерно, вирусы как таковые в работе не были задействованы вообще, речь шла лишь о клонировании фрагмента человеческой ДНК.

Но и Сноусону было непросто. Обойдя большую часть бюрократических процедур за счет того, что они работали с искусственной копией ДНК, они столкнулись с акулами из Eli Lilly and Company. Эта корпорация, как я писал, первой начала производить инсулин, используя свиней и коров, и к концу 1970-х контролировала большую часть западного рынка. Люди ворочали миллиардами, и компания умников со своим человеческим инсулином их своим появлением не порадовала. Сноусен понимал, что войну им не выиграть. И пока его коллеги-ученые вели инсулиновую гонку с Гилбертом, он изо всех сил стремился договориться с руководством Eli Lilly о партнерстве на взаимовыгодных условиях.

Соглашение было подписано в августе 1978 года, на следующий день после первого успешного эксперимента по синтезу инсулина из бактерий. А через два года Genentech вышла на рынок как успешный партнер фармацевтического «монстра» с миллиардными оборотами. Биология становилась не просто наукой, но динамично развивающимся рынком. И сегодня уже никого не удивляет, что практически половина финансирования мировой науки приходится на исследования в области биологии и медицины.

Впрочем, для Гилберта 1980 год тоже был удачным – в этом году он, вместе с Фредериком Сенгером и Полом Бергом получил Нобелевскую премию по химии за метод секвенирования ДНК.