Car-t нового поколения или почему сложно вылечить рак⁠⁠

Car-t - это одна из перспективных технологий по лечению онкологических заболеваний и когда она только появилась, многие были полны надежд. Ещё бы, ведь с помощью неё можно было указать, какие клетки следует уничтожить. Принцип работы до безобразия прост: берём T-клетки у пациента, приделываем к ним рецептор, который распознаёт раковые клетки и вуаля, они уничтожаются:

Казалось — вот оно, найдено вожделенное лекарство. На деле же всё оказалось куда сложнее.

Сейчас Car-t серийно используется для лечения онкогематологических заболеваний. Вот тут технология действительно показала себя во всей красе, уводя безнадёжных ранее пациентов в стойкую или даже полную ремиссию.

После успехов с заболеваниями кроветворных систем Car-t начали применять для лечения солидных опухолей. И вот тут всё было куда как печальней — результаты были в разы хуже, хотя в некоторых случаях удавалось достигать заметных успехов. Как впоследствии выяснилось, у рака есть несколько «линий обороны», которые делают лечение неэффективным. И одной из главных задач является понять, каким образом мутировавшие клетки уходят от иммунного ответа/терапии.

Свой-чужой

Мутировавшие клетки очень, очень хотят жить и размножаться (вот эту бы энергию, да в мирное русло), поэтому делают так, чтобы иммунная система их не замечала. В этом им помогает связка PD-1/PD-L1 (Programmed death 1/Programmed death-ligand 1). Это буквально система «Свой-чужой», только в клеточном масштабе. Если у клетки есть белок PD-L1, то клетка воспринимается своей и иммунная система её не трогает:

Ряд опухолей, что называется, просекли фишку и начали экспрессировать PD-L1 на своей поверхности, ускользая не только от естественных T-клеток, но и от модифицированных Car-t.

Можно представить, что между ними происходит какой-то такой диалог:

Car-t: - А вы точно наш? А то что-то не похоже, под описание преступника подходите

Раковая клетка: - Точно-точно, у меня вон даже документы имеются (протягивает PD-L1)

Car-t: - Действительно, ну тогда счастливо.

Полоса препятствий

Опухоль — это не только сборище изменённых клеток. Если бы опухоль состояла только из раковых клеток, то уничтожить её было бы в разы проще. Увы, раковые клетки почти всегда окружены «свитой», так называемой TME (Tumor Microenvironment), в которую входят эндотелиальные клетки, стромальные фибробласты, микробиота и различные иммунные клетки. Все эти клетки взаимодействуют друг с другом по сложным законам, которые сейчас активно изучаются. От типа TME зависит агрессивность заболевания и реакция на лечение.

Именно TME, микроокружение опухоли, делает Car-t недостаточно эффективной. Модифицированные иммунные клетки не могут подобраться ко всем раковым, а если и добираются, то их функциональность сильно снижена:

Вдобавок, с развитием опухоли естественный иммунитет начинает работать всё хуже.

Побочки

Куда же без них? Применение Car-t и другой терапии приводит к множеству нежелательных последствий: цитокиновые штормы, нейротоксичность, аллергические реакции, токсичность «на мишени/вне опухоли», синдромы лизиса опухоли и реакции «трансплантат против хозяина». И это далеко не весь набор.

Например, ингибиторы PD-L1, хотя и позволяют атаковать раковые клетки, так же делают уязвимыми и здоровые, а использование искусственных цитокинов может привести к системному воспалению и цитокиновому шторму, когда организм разрушает сам себя.

С побочками усиленно борятся, но пока от них никуда не деться и проблема побочек — это тоже проблема. Иногда они настолько велики, что от лечения приходится отказываться.

Комбинация

В онкологии уже практически не используется монотерапия: только хирургическим вмешательством или, к примеру, лучевой терапией, не обходятся. Практика показала, что лучше всего себя показывает терапия, состоящая из нескольких компонентов. Иногда, чтобы победить болезнь, приходится использовать все доступные методы: начать с привычной химиотерапии, потом облучение, затем иммуннотерапия, а потом хирургическое вмешательство. Во время лечения проводится поддерживающая терапия. Ещё установлены случаи, когда в лечении помогают лекарства совсем от других болезней, никак не связанных с онкологией.

В общем, каждый случай сейчас — это длинная цепочка разнообразных воздействий. Чем она комплексней, чем точнее нацелена на разные механизмы защиты опухоли - тем больше шансов на излечение.

Для Car-t это также работает. После того, как первые восторги стихли, выяснилось, что технология имеет лишь ограниченное действие. И вот тогда начался процесс её улучшений с целью сделать эффективней, дешевле и менее токсичной.

Результаты этих улучшений недавно представила исследовательская группа из Центра комплексного лечения рака имени Норриса (нет, не Чака) при Университете Южной Калифорнии.

Они сконструировали новую версию Car-t, которая показала замечательные результаты лечения некоторых опухолей в клеточных и мышиных моделях. Мало того, что терапия была заметно эффективней, так ещё и менее токсичной.

Для этого иммунные клетки были добавочно изменены: помимо рецептора, который позволят опознать раковую клетку, им добавили возможность высвобождать ингибитор контрольных точек, а также один из цитокинов:

По результатам испытаний было обнаружено, что наилучший результат даёт IL-12 (интерлейкин-12, цитокин, принимающий участие в регулировке иммунной системы и усиливающий иммунную активность). С такой конфигурацией связи вся тестовая группа мышек в количестве 6 штук показала 100% выживаемость.

Принцип «All-in-1» дал заметный выигрыш по сравнению с разрозненными терапиями. Отдельной использование Car-t и ингибиторов PD-L1 вызывает реакции по всему организму, тут же токсического воздействия вне опухоли практически не наблюдалось. ɑPD-L1 связывается с раковой клеткой, в больших количествах экспрессирующих на поверхности PD-L1, благодаря чему IL-12 точечно доставляются к клеткам опухоли.

Кроме того, эффективность действия такой Car-t сильно повысилась по сравнению с эффективностью обычной: T-клетки легче проникали сквозь опухоль, а микроокружение стало менее агрессивным.

Клинические испытания технологии на людях должны начаться через 1-2 года. Если всё пройдёт успешно, то с высокой долей вероятности подобный комбинированный подход подхватят. Возможно, со временем подобные клетки преобразуются в комплекс «всё своё ношу с собой» и надобность в многоступенчатой разновидовой терапии вовсе отпадёт.

Увы, даже если это и случится в ближайшие несколько лет, массовой Car-t не станет. Подобное лечение стоит от 100 до 500 тысяч долларов за курс, так что без удешевления процедуры производства никак не обойтись.

P.S. Ещё у меня есть бессмысленные и беспощадные ТГ-каналы (ну а как без них?):

Вот тут про молекулярную биологию, медицину и новые исследования: https://t.me/nextmedi;

Мой личный, куда сваливается наука и всякое гиковское: https://t.me/deeplabscience.