Снижение когнитивной функции с возрастом – неужели проблема решена!?⁠⁠

Клетки мозга – нейроны – окружены плотной “шубой” из протеогликанов и гиалуроновой кислоты – перинейрональной сетью

Снижение когнитивной функции, которое выражается в ухудшении памяти и обучаемости новым навыкам, является одним из важнейших негативных последствий старения и пока все попытки решить эту проблему не достигли значительного успеха. Почему же снижаются когнитивные функции? Довольно длительное время ученые считали, что когнитивные функции снижаются из-за гибели нейронов с возрастом, однако последние исследования показали, что это не так и мы писали об этом в одном из наших обзоров. Сейчас ученые сходятся во мнении, что возрастное снижение когнитивной функции обусловлено ухудшением нейропластичности – способности нейронов образовывать связи друг с другом. Новые связи (синапсы) либо не создаются, либо не обладают такими же свойствами как у молодых особей. Но почему же это происходит?

Летом этого года я предположил, что спонтанные модификации межклеточного матрикса мозга ведут к ухудшению образования нейронных связей с возрастом. Макромолекулы, входящие в состав матрикса, обладают куда более длительным сроком жизни чем те, что находятся внутри клетки, а потому подвержены различным спонтанным неферментативным модификациям (например, гликированию или рацемизации аминокислотных остатков). Некоторые такие модификации (образование поперечных сшивок, например) приводят к тому, что матрикс становится более устойчив к деградации специальными ферментами, а деградация матрикса мозга – это необходимый шаг в образовании синапса (связи между нейронами): ведь для того, чтобы образовалась связь, сначала надо расчистить под нее место в дебрях матрикса (см. рисунок).

И вот, проведя поиск, я обнаружил ряд исследований, которые не просто поддерживают гипотезу, а прямо говорят, что виновник старения мозга – межклеточный матрикс, а точнее, его особая разновидность под названием перинейрональная сеть (perineuronal net). Это такая “шуба” или “броня” (кому как нравится), которой окружены нейроны и которая играет важнейшую роль в формировании памяти и других функциях мозга. Открыта была в самом конце 19-го века знаменитым итальянским ученым Камилло Гольджи (тот самый Гольджи, в честь которого назвали известную клеточную органеллу).

Ниже – изображения того, как выглядит эта самая перинейрональная сеть.

Еще в 2017 году (а может быть и раньше) ученые заинтересовались ролью перинейрональных сетей в старении мозга. Действительно, к тому моменту было накоплено немало свидетельств их важнейшей роли в когнитивных процессах. И Simona Foscarin с соавторами обратили внимание на такой важный аспект как сульфатирование хондроитина, входящего в состав перинейрональных сетей. Звучит страшно, на первый взгляд, но в целом ничего сложного нет: сульфатирование – это просто присоединение серы (а точнее, сульфогруппы) к одному из сахаров, входящих в длинную цепь хондроитина.

C4S и C6S дисахариды, входящие в состав хондроитина. Из множества таких дисахаридов и состоит хондроитин, а точнее, хондроитина сульфат

Сульфогруппа может быть связана с атомом углерода в 4-ой или 6-ой позиции (как видно из рисунка выше). Казалось бы, разница мизерная, нетренированный глаз даже не сразу заметит различие между двумя этими дисахаридами. Однако в реальности роль C4S и C6S противоположная! C6S способствует образованию связей между нейронами, а C4S – наоборот, препятствует. Догадайтесь, количество какого хондроитина с возрастом уменьшается? Правильно, количество C6S снижается и это, предположительно, приводит к проблемам с памятью и обучением. Важный момент, который установили авторы: экспрессия генов, которые переносят серу (сульфогруппу) с возрастом не изменяется! Это значит, что уменьшение C6S может происходить спонтанно, неферментативно хотя сами авторы думают, что незначительное изменение экспрессии есть, просто чувствительность метода не позволяет ее детектировать.

Однако, это всего лишь ассоциация, связь. И эта связь может носить вовсе не причинный характер (как это часто и случается в науке). И у ученых уже есть чем ответить на данный контраргумент: разрушение перинейрональных сетей ферментом хондроитиназой улучшало память взрослым модельным животным! Да-да, бедным животным делали уколы прямо в мозг! И это, черт возьми, улучшило их память. На 8 недель, правда. Так что подождите, не тянитесь за сверлом и длинной иглой (знаем мы вас, биохакеров). Ведь есть еще один потенциальный подводный камень у такого подхода: авторы этой научной статьи выдвигают гипотезу, что продукты деградации перинейрональных сетей могут вносить вклад в патогенез болезни Альцгеймера. Их гипотеза прекрасно умещается на единственной картинке:

Fig 1

Расщепление перинейрональных сетей ферментами “оголяет” нейроны, делая их уязвимыми к оксидативному стрессу, а продукты деградации могут входить в состав амилоидных бляшек, а также активируют микроглию, что может способствовать развитию болезни Альцгеймера

Есть и другой способ починить перинейрональную сеть: в препринте 2020 года авторы использовали аденоассоциированный вирусный вектор для доставки дополнительных копий гена 6-сульфотрансферазы – фермента, который присоединяет сульфогруппу к 6-ому атому углерода в сахаре, входящем в состав хондроитина. И это также восстановило память старым мышам. Похоже, без уколов в мозг все таки не обойтись… Тем более, что ученые и инженеры из MIT разработали специальный шприц с иглой тоньше человеческого волоса как раз для инъекций в этот самый важный орган.

В заключение хотелось бы сказать, что межклеточный матрикс мозга и перинейрональные сети станут очень горячей темой в ближайшие несколько лет. Например, есть гипотеза, что долговременные воспоминания хранятся в паттернах отверстий перинейрональных сетей (погодите колоть хондроитиназу в мозг – есть риск потерять воспоминания из детства). Думаю, нас ждет очень много интересных открытий, когда биологи, наконец, сместят фокус с клеток на то, в чем эти клетки находятся.

Отсюда