Химерические лимфоциты: как технология CAR-T побеждает рак и аутоиммунные заболевания⁠⁠

В медицине иногда случается так, что у давным-давно известного лекарства находят новые свойства. Так, например, было с «Оземпиком», который изначально предназначался для лечения сахарного диабета 2 типа. Однако быстро выяснилось, что препарат способен бороться с лишним весом, да настолько эффективно, что теперь именно так и воспринимается в первую очередь.

С CAR-T (Chimeric antigen receptor-T) всё было похожим образом. Изначально данный метод терапии предназначался для лечения онкологических заболеваний, но теперь его начали применять и против группы аутоиммунных болезней. Что это такое и как она работает, эта CAR-T? Несмотря на то, что это достаточно сложная технология, принцип работы очень прост.

Наша иммунная система весьма несовершенна, так что когда какие-то клетки решают, что пора бы им мутировать, она их просто-напросто не замечает. А даже если и замечает, то изменённые клетки быстренько прикидываются нормальными.

CAR-T позволяет однозначно указать T-клеткам иммунной системы, что именно нужно атаковать. Для этого пациенту проводят лейкаферез, забирая Т-лимфоциты (это один из видов лейкоцитов). Затем Т-клетки модифицируют, меняя им ДНК, из-за чего они отращивают усы и бороду на своей оболочке рецепторы, позволяющие атаковать другие клетки. Какие — зависит от того, какой рецептор вырастили на оболочке:

Потом изменённые CAR-T клетки размножают и возвращают пациенту, с которым предварительно проводят подготовительные мероприятия. Ну а дальше как повезёт: возможно как полное излечение, так и частичный ответ.

В настоящее время технология «промышленно» применяется для лечение следующих заболеваний:

• острый лимфобластный лейкоз;

• диффузная крупноклеточная В-лимфома;

• первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома;

• множественная миелома;

• мантийноклеточная лимфома;

• другие виды онкологических заболеваний, вызванных аномальным поведением B-клеток.

Но это не полный список, испытания идут полный ходом и CAR-T постоянно пытаются приспособить для лечения других видов рака. Пока с сильно переменным успехом, так как лечение солидных (с разрастанием тканей) опухолей сильно затруднено: окружение мутировавших клеток мало того, что не даёт толком CAR-T клеткам пробиться к виновникам заболевания, так ещё и активно их травит. Если бы опухоли состояли только из мутировавших клеток, всё было бы в разы проще.

Небольшое отступление: в попытке выжить мутировавшая клетка становится настолько изобретательна, что нашей природной системе иммунитета остаётся только обзавидоваться. Это бы упорство да в нужное русло…

Одной из задач всей CAR-T технологии является поиск нужных антигенов — частичек изменённых клеток, которые свойственны только ей. Если таких антигенов нет, то и CAR-T будет бесполезна — при нацеливании на другие участки модифицированные T-клетки съедят не только опухоль, но и здоровые ткани.

Ещё одно отступление. К сожалению, название «антиген» не очень удачное, потому что под «генами» обычно понимаются участки ДНК, а антигены — это вообще любые частицы чужеродных веществ.

B и CD19

В настоящее время самой частой мишенью для модифицированных T-клеток становится белок CD19:

Обитает он на поверхности B-лейкоцитов и фолликулярных дендритных клетках кроветворной системы, чем и вызвана его «популярность» в терапии.

Ну а B-клетки — это один из видов лимфоцитов крови, основная функция которых — трансформироваться в плазматические клетки, которые выделяют антитела. Антитела, в свою очередь, связываются с поверхностными антигенами, благодаря чему иммунная система может распознать элементы, которые следует уничтожить.

Когда B-клетки по каким-то причинам начинают вести себя не так, человек заболевает. Это может быть как специфический вид онкологии, так и аутоиммунное заболевание.

B-клетки и аутоиммунная реакция

Аутоиммунные заболевания — это целый ряд заболеваний, среди которых как широко известный диабет 1-го типа, ревматоидный артрит, так и совсем редкие, встречающиеся с частотой 20-30 случаев на миллион человек. По типам и количеству аутоиммунные болезни могут посоперничать с онкологическими, настолько их много и настолько они разнообразны. При этом летальность аутоиммуннок куда ниже, и современное лечение способно вывести человека в длительную ремиссию.

Причины возникновения подобных заболеваний тоже весьма обширны и до конца не изучены. Однако в ряде случаев они связаны с аномальной работой всё тех же B-клеток: по какой-то причине эти клетки начинают вырабатывать антитела к здоровым тканям организма (они носят название аутоантител). Иммунная система, получив ложное целеуказание, с радость начинает поедать человека.

И вот тут кому-то пришла в голову идея: если CAR-T способна уничтожить раковые B-клетки, то чего бы не попробовать таким же образом уничтожить аутоиммунные?

Сказано — сделано, уже несколько лет как подобная терапия проходит испытания.

Последний шанс

Бывает так, что даже самое современное лечение не даёт никакого результата для некоторых людей, хотя остальным помогает. Именно такой случай произошёл в Германии: в Рурский Университет, что в Северном Рейне — Вестфалии, поступили двое пациентов: 72-летний и 54-летний мужчина с тяжёлыми аутоиммунными поражениями нервной системы по типу хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатией (ХВДП). За страшным названием кроется заболевание, когда собственные иммунные клетки атакую миелиновую оболочку нервов:

Всё это приводит к тому, что нервные импульсы перестают нормально передаваться, в результате чего человек постепенно теряет контроль над своим телом. Именно это произошло с двумя обсуждаемыми пациентами. Диагноз им поставили в 2022 году в местных больницах и пытались вылечить стандартными методами. Причём лечение было комплексным, врачи сделали всё, что только было в их силах. Увы, не получилось, так что на момент попадания в Рурский Университет они были глубоко инвалидизированы, утратив возможность нормально перемещаться:

Так как ситуация была угрожающей, обоим мужчинам была предложена CAR-T терапия (на графике отмечена пунктирной линией как день 0). Направлена она была на истощение B-клеток, запустивших аутоиммунную реакцию.

Инфузию CAR-T обоим мужчинам сделали 1 раз, после чего стандартное лечение полностью прекратилось. У обоих пациентов были побочки, но со всеми справились. Результаты лечения на графике:

Если до лечения CAR-T двигательная активность пациентов не превышала 200 метров в день, то после значительно выросла. Первый пациент так и вовсе стал ставить рекорды в свои 72 года.

Состояние нервной системы контролировалось в течении 10 месяцев с помощью анализов и инструментальных методов, которые показали, что нервная функция регенерировала. Что важно — полностью исчезли и титры аутоантител. Это позволило исследователям предположить, что в результате глубокого истощения B-клеток были уничтожены плазмобласты, которые и производили аутоантитела. Если эта теория верна, то перед нами случай полного излечения аутоиммунного заболевания, а не банальная ремиссия.

CAR-T всем?

Какие выводы можно сделать из исследования? Самое главное — инновационное лечение помогло там, где не помогло ничего другого. Фактически, люди были спасены.

Из второстепенного: в отличие от поддерживающего лечения, которое при традиционных методах должно проводиться всю жизнь, CAR-T справилось за один раз. Если проблема была именно в неправильных B-клетках, а не где-то поглубже (в костном мозге, например, который производит лимфоциты), то люди действительно вылечились.

Так если CAR-T такое хорошее, почему оно до сих пор считается последней линией терапии? Чего бы не забросить традиционные методы?

Если отставить в сторону некоторую экспериментальность подхода, то причина банальна — деньги. Использование генетически модифицированных клеток стоит сотни тысяч долларов/евро всего за 1 курс. Традиционные методы в разы дешевле, вот их и применяют, если есть эффект. А пока остаётся ждать, когда ценник упадёт.

P.S. Ещё у меня есть бессмысленные и беспощадные ТГ-каналы (ну а как без них?):

Вот тут про молекулярную биологию, биотех и новых исследованиях: https://t.me/nextmedi;

Мой личный, куда сваливается наука и всякое гиковское: https://t.me/deeplabscience.