Исследовательские эксперименты по ВИЧ в программе Boinc…
Исследовательские эксперименты по ВИЧ в программе Boinc…
Быстрые конформационные колебания неупорядоченного слитого пептида ВИЧ-1 в растворе.
Описание
Конформационно гибкий слитый пептид (FP) ВИЧ-1 незаменим при вирусной инфекции клеток-хозяев из-за его способности встраиваться в фосфолипидные мембраны и прочно связываться с ними. Имеются противоречивые сообщения о мембранно-связанной структуре FP, а информация о структуре раствора ограничена, однако такая структура является мишенью для нового класса антиретровирусных ингибиторов. Совокупность явных симуляций молекулярной динамики растворителя, начатая с неупорядоченной FP ВИЧ-1 (время агрегирования ∼30 мкс), показала, что, хотя подавляющее большинство конформаций преимущественно лишены вторичной структуры, как спонтанное образование, так и быстрое взаимопревращение локальных элементов вторичной структуры возникают, подчеркивая структурную пластичность пептида.
Поэтому даже в таком быстром масштабе времени FP представляет собой разнообразный и гибкий конформационный ансамбль в решении. Кластеризация вторичной структуры показывает, что наиболее заметными упорядоченными элементами являются α- и 3-10-спиральные подмножества мембраносвязанных конформаций, в то время как обнаружено, что следовые популяции в пределах 2 Å RMSD всех полных мембраносвязанных конформаций уже существуют в ансамбле решений. . Поскольку связанные с ингибитором конформации FP обнаруживаются редко, ингибиторы FP могут функционировать, модулируя конформационный ансамбль и связываясь с нефузогенными структурами FP. Термодинамическая характеристика наиболее заметных упорядоченных нефузогенных структур может облегчить будущий дизайн улучшенных ингибиторов FP. тогда как обнаружено, что следовые популяции в пределах 2 Å RMSD всех полных мембраносвязанных конформаций уже существуют в ансамбле раствора. Поскольку связанные с ингибитором конформации FP обнаруживаются редко, ингибиторы FP могут функционировать, модулируя конформационный ансамбль и связываясь с нефузогенными структурами FP. Термодинамическая характеристика наиболее заметных упорядоченных нефузогенных структур может облегчить будущий дизайн улучшенных ингибиторов FP. тогда как обнаружено, что следовые популяции в пределах 2 Å RMSD всех полных мембраносвязанных конформаций уже существуют в ансамбле раствора.
Поскольку связанные с ингибитором конформации FP обнаруживаются редко, ингибиторы FP могут функционировать, модулируя конформационный ансамбль и связываясь с нефузогенными структурами FP. Термодинамическая характеристика наиболее заметных упорядоченных нефузогенных структур может облегчить будущий дизайн улучшенных ингибиторов FP.
Публикации
• Venken T, Voet A, De Maeyer M, De Fabritiis G, Sadiq SK, Быстрые конформационные флуктуации неупорядоченного слитого пептида ВИЧ-1 в растворе. Журнал химической теории и вычислений, 2013. doi: 10.1021 / ct300856r
Моделирование созревания протеазы ВИЧ
Теги WU: HIVPR
Описание
Один из самых интригующих аспектов всего процесса созревания ВИЧ - это то, как впервые появляется «ножничный» белок, протеаза. Здесь необходимо понять парадокс типа курицы и яйца, потому что каждая зрелая молекула протеазы происходит из незрелой формы и связана длинными полипротеиновыми «веревками», которые она перерезает. Итак, если «ножницы» изначально находятся в «веревке», как первые «ножницы» освобождаются? Чтобы ответить на этот вопрос на атомарном уровне точности, необходимо провести молекулярно-динамическое моделирование с текущим пределом вычислительной мощности. Технология GPUGRID позволяет нам успешно решать эту проблему, и мы смогли показать, что первые «ножницы» могут освободиться от «веревки», на которой они скованы. Увлекательно, он делает это путем связывания одного из своих концов, первоначально соединенного с другим белком в «веревке», со своим собственным активным сайтом, который, в свою очередь, выполняет разрезание. Это событие лежит в основе всего процесса созревания, и если протеазу ВИЧ можно остановить, пока она еще созревает, то вирусная частица в целом не может стать зрелой. Доступ к зарождающимся структурам протеазы ВИЧ представляет собой новую и важную цель для разработки АРВ-препаратов в борьбе с ВИЧ / СПИДом.
Публикации https://youtu.be/TfiiPMXm_Us
• С.К. Садик, Ф. Ноэ и Г. Де Фабритиис, Кинетическая характеристика критического этапа созревания протеазы ВИЧ-1, PNAS, опубликовано в Интернете 26 ноября 2012 г.
________________________________________
Молекулярное моделирование гибкости протеазы ВИЧ
Теги WU: HIVPR
Описание
Вирусные частицы (вирионы) ВИЧ становятся зрелыми и заразными благодаря действию вирусного фермента, известного как протеаза ВИЧ, который действует как пара «ножниц», разрезая длинные полипротеиновые цепи в форму, которая затем формирует структуру нового вирион. Структура, динамика и функция этого очень гибкого белка были тщательно изучены и привели к появлению многих антиретровирусных ингибиторов (АРВ), которые сегодня лечат ВИЧ ограниченным образом. Однако полный процесс, с помощью которого протеаза меняет форму для выполнения своей функции, все еще недостаточно изучен на атомарном уровне, потому что такие изменения происходят в трудноразрешимых в вычислительном отношении временных масштабах. Понимание конформационных изменений, происходящих в протеазе, имеет центральное значение при разработке нового класса АРВ-препаратов на основе структуры, которые могут воздействовать на протеазу в ее альтернативных конформациях. Технология GPUGRID позволяет нам получить доступ к этим альтернативным формам, обеспечивая основу для улучшенного лечения ВИЧ / СПИДа.
Публикации
• С.К. Садик и Г. Де Фабритиис, Явная динамика растворителя и энергетика открытия и закрытия лоскута протеазы ВИЧ-1, Proteins 78, 2873 (2010)
Хотите принять участие в распределенных вычислениях, тогда, Вам сюда:
