Наши внутренние войска: пули-умницы антитела
Чтобы ориентироваться в нашем внутреннем микромире, позвольте привести пару картинок с размерами различных участников иммунного ответа. Для сравнения я использовал идею рисунка отсюда, где сравниваются размеры лимфоцита, стафилококка, вируса гриппа и антитела.
На кончике волоса поместилось 80 лимфоцитов.
Вирус гриппа в 100 раз меньше лимфоцита и в 1000 раз меньше человеческого волоса. На кончике волоса уместилось бы, примерно, 785 тысяч вирусов в один слой.
Предисловие
Как говорил один из преподавателей, Repetitio est mater studiorum. Поэтому, следуя заветам мудрецов, я должен вам напомнить несколько фундаментальных вещей.
Итак, вспомним, что антиген - это любое вещество, которое иммунитет может распознать как не своё (чужое). Способность молекул вызывать иммунную реакцию называется иммуногенностью. А вещество, порождающее ответ иммунитет, называется иммуногеном.
Если представить антиген как большую молекулу, то в ней не вся структура является иммуногеном, а только небольшая часть. Эта часть, которая непосредственно будоражит наш иммунитет, называется эпитопом (антигенная детерминанта). Когда солдат видит подозрительного субъекта, он идентифицирует его как врага по некоторым признакам: по военной форме, наличию оружия, иностранному языку или акценту, по безумному оскалу или рукам в крови и т.д. Эти признаки и есть эпитопы. В одном антигене может быть несколько разных антигенных детерминант (от двух и до сотни). Так, дифтерийный токсин содержит не меньше 80 эпитопов.
Не каждая молекула в нашем организме является антигеном (иначе иммунитет боролся бы даже с молекулами воды). Антиген - большая молекула обычно белковой или полисахаридной природы. Антигены обладают пространственной структурой, которая и узнается лейкоцитами или антителами. Небольшие молекулы не обладают иммуногенностью, но некоторые из них могут приобретать свойства антигена, если соединятся с какими-то белками внутри нашего организма. Такие “неполноценные антигены” называются гаптенами. Например, некоторые металлы, антибиотики и даже витамины могут выступать в роли гаптенов.
Гаптены - небольшие молекулы, которые сами по себе не обладают антигенными свойствами. Но при соединении с белком такой комплекс превращается в антиген.
Иммуноглобулины
Вспомним, что все белки состоят из аминокислот. Различная последовательность аминокислот образует длинную цепочку молекул, которую мы называем белком или протеином. Но последовательность аминокислот не единственная вещь, которая определяет свойства белка. Другой важной особенностью является то, как разные части белка располагаются в пространстве. Некоторые части белка притягиваются друг к другу, образуя замысловатые петли и завитки. Эти завитки могут притягиваться к другим завиткам, белковая цепь изгибается самыми немыслимыми образами, образуя разные уровни структуры белка. Кстати, процесс сворачивания белка в такие структуры называется фолдингом. Существуют даже платформы для распределенных вычислений структуры белка, которые в настоящее время используются для исследования коронавируса (почитать здесь). Так что каждый из нас может сделать посильный вклад в победу над ковидЛом :)
Выделяют четыре структуры белка - первичную, вторичную, третичную и четвертичную. Если вы возьмете нитку или цепочку в руки и начнете её скручивать, то она будет укорачиваться, извиваться и принимать определенную форму. Эти формы и являются разными уровнями упаковки белка в пространстве.
Упаковка белка во вторичную, третичную и четвертичную структуры. В данной анимации действие происходит в двумерном пространстве, тогда как в реальности фолдинг осуществляется в трехмерном пространстве.
Белки, которые при упаковке имеют вид шарика, называются глобулинами (от латинского “глобула” - шар). Около половины белков в нашей крови имеют форму глобулинов. Ну, а если мы возьмем белки-глобулины, которые относятся к иммунной системе, то получим иммуноглобулины. Обычно иммуноглобулины обозначают английскими буквами Ig (Immunoglobulin). Некоторые Ig вы уже знаете. Например, главный комплекс гистосовместимости MHC представлен иммуноглобулинами. Также к этим белкам относятся Т-клеточные рецепторы, о которых я рассказывал здесь и тут.
Какие бывают иммуноглобулины: а и б - главный комплекс гистосовместимости MHC 1 и MHC 2; в - Т-клеточный рецептор TCR; г - антитело на поверхности B-лимфоцита
Антитела
Антитела также относятся к иммуноглобулинам. Они производятся плазмоцитами (плазматические клетки), которые происходят из B-лимфоцитов. Но о B-клетках будет отдельный пост.
Антитела состоят из нескольких белковых цепочек. Одни из них по молекулярной массе легкие, другие - тяжелые, поэтому эти цепи так и называются: тяжелые (H - heavy) и легкие (L - light). Вообще, самая простая молекула антитела похожа на английскую букву Y (или рогатку). Каждая из палочек этой литеры состоит из переплетенных легких и тяжелых цепей. Это знание нам в дальнейшем понадобится для понимания разных типов антител и принципа их работы.
3D-модель антитела. Красным выделены легкие цепи, серым - тяжелые.
“Усы” или “антенны” антитела (верхушки буквы Y) связываются с антигеном. Эта часть антитела так и называется - фрагмент, связывающийся с антигеном (Fab - Fragment, antigen binding - антигенсвязывающий фрагмент). Так как таких антенны две, то одно антитело способно связать, как минимум, два антигена. Каждая B-клетка производит свой собственный, уникальный набор антител. Разнообразие возможных комбинаций антител, способных связать разные антигены, составляет от нескольких миллионов до нескольких миллиардов. Механизмы, благодаря которым получается такое несметное количество разных антител, похоже на синтез Т-клеточных рецепторов (о чем я подробно писал здесь). Более детально об этом я расскажу в посте про B-лимфоциты.
Нижняя часть антитела (вертикальная палочка в букве Y) нужна для взаимодействия антител друг с другом и с другими лейкоцитами. Так как эта часть молекулы легко кристаллизуется, её называют Fc-фрагментом (Fc, Fragment crystallizable - кристаллизующийся фрагмент).
Антитела могут существовать в трех формах:
- растворимой - свободно плавают в крови и других жидкостях организма;
- трансмембранной (на поверхности B-клетки);
- связанной (с другими лейкоцитами).
В зависимости от строения тяжелых цепей (H-цепей) антитела делят на 5 классов (изотипов): IgG, IgA, IgM, IgD, IgE. Каждый из классов выполняет свою специфическую функцию, о чем я впоследствии расскажу.
Мы уже знаем, что антитело выглядит как буква Y, однако так выглядит самый простой иммуноглобулин. Более сложные антитела могут состоят из нескольких букв Y:
Антитело из одной Y-молекулы называется мономером, из двух - димером, а из пяти - пентамером. Мономер может связать 2 антигена, а пентамер - 10.
Как антитело связывается с антигеном
Итак, антитело состоит из двух фрагментов. Fab-фрагмент (“усики”) содержит участки, уникальные для каждого набора антител, производимых одним B-лимфоцитом. В этих фрагментах есть особые участки, которые называются гипервариабельными, чтобы подчеркнуть, насколько они разнообразны (миллионы вариантов).
Именно гипервариабельные участки антитела связывают антиген. Связывание происходит с помощью межмолекулярных взаимодействий (ионные, водородные и другие). Такие взаимодействия возможны только в том случае, если между антигеном и антителом будет очень маленькое расстояние. А это, в свою очередь, возможно только при совпадении поверхностей обеих молекул.
Более того, антитело прилипает не ко всему антигену, а к его активным участкам - эпитопам. Обычно эпитоп - это некая выступающая (выпуклая) часть антигена.
Для чего нужно, чтобы антитело связалось с антигеном? Вспомним, что антиген - это нечто чужеродное в нашем организме. Если это яд или токсин, то при взаимодействии опасной молекулы с антителом ядовитое вещество теряет повреждающие свойства. Если это вирус, то, облепленный антителами, он не сможет попасть в клетку. Бактерия, чья поверхность усеяна антителами, является лакомым кусочком для фагоцитов. Кроме того, комплекс антиген-антитело является активирующим сигналом для фагоцитов, эозинофилов и базофилов.
Подобно лазерной подсветке цели для авиации, антитела как бы маркируют все то, что нужно удалить из организма.
Солдаты подсветили десептикона лазером для авиационного удара. Похожим образом антитела “подсвечивают” бактерии для фагоцитов.
Сила антител
Каждое антитело по-разному связывается с чужеродными веществами. Сила связи с антигеном зависит от того, насколько хорошо подойдут друг другу поверхности иммуноглобулина и антигена. Иными словами, насколько хорошо выпуклость эпитопа ляжет в полость антитела.
Верхнее антитело (справа) связалось с антигеном благодаря совпадению их поверхностей. Нижнее антитело сильно отличается по форме от эпитопа, поэтому не смогло с ним соединиться.
Для характеристики силы связывания придумали термины “аффинность” и “авидность”.
Аффинность означает силу связи между одним антигенсвязывающим участком и эпитопом. Чем сильнее свяжется антитело с антигеном, тем стабильнее будет этот комплекс. Антитела со слабой аффинностью к антигену образуют слабые связи и легко “отпускают” антиген. А если комплекс антиген-антитело легко распадается, то толку от такого взаимодействия мало. Это как наручники, которые легко спадают с рук задержанного.
Авидность - это сила связи целой молекулы антитела со всеми антигенными эпитопами, которые ей удалось связать. То есть совокупность аффинностей антитела составляет авидность. Антитело может иметь низкую афинность, но высокую авидность. Например, антигенсвязывающие центры иммуноглобулина M (пентамер) слабо аффинные, но за счет того, что их много (аж 10 штук), IgM имеет высокую авидность.
Пожалуй, на сегодня хватит антител. В следующем посте я расскажу о B-лимфоцитах и продолжу рассказывать об иммуноглобулинах. Всем хороших эмоций и аффинных антител!