Наши внутренние войска: как закаляются T-лимфоциты
Тимус
В прошлом посте я писал о Т-киллерах, которые являются частью системы Т-лимфоцитов. Т-лимфоциты составляют 70 - 80 % от общего количества лимфоцитов. В данном посте будет дана более детальная информация о Т-лимфоцитах. Приготовьтесь к длиннотЕ. Если вас не интересуют генетические подробности, то можно пропустить раздел “Т-клеточный рецептор”.
Здесь можно видеть, как дендритная клетка связывается с Т-лимфоцитами (видео отсюда).
Тимус
Все лимфоциты происходят из стволовой клетки крови, которая обитает в костном мозге. Напомню, что эта клетка дает начало эритроцитам, лейкоцитам и тромбоцитам. Стволовая клетка делится на дочерние, и с каждым делением потомки получают все более специфичные функции и строение. На каком-то этапе образуется пре-Т-лимфоцит. Он выходит в кровь и попадает в тимус - небольшой тридцатиграммовый орган за грудиной. Главная роль тимуса - учить Т-лимфоциты бороться с чужаками и отбирать среди учеников самых лучших. Это военный институт лимфоцитарных войск, куда придут многие незрелые курсанты, но выйдут лишь зрелые единицы.
Схематическое строение тимуса. Тимус состоит из долек, а каждая долька делится на корковое и мозговое вещества. Помимо лимфоцитов, в тимусе присутствуют вспомогательные клетки, которые помогают созревать лимфоцитам.
Поступая в тимоцитарный ВУЗ, иммунная клетка становится тимоцитом. В институте лимфоцитарных войск есть три основных направления, по которым может пойти развитие незрелого Т-лимфоцита. Несмотря на различия, все Т-лимфоциты имеют специфический рецептор-маркер CD3. Его используют в лаборатории для определения общего числа Т-лимфоцитов.
Итак, Т-лимфоциты бывают:
- Т-киллеры (CD8)
- Т-хелперы (СD4)
- Т-регуляторы (тоже CD4)
С Т-киллерами мы уже знакомы, их задача - уничтожать инфицированные и измененные клетки, а также трансплантированные ткани (пересаженные органы - тоже чужеродное вещество).
Т-хелперы стимулируют активность Т-киллеров и B-лимфоцитов.
Т-регуляторы ограничивают “ярость” иммунного ответа, подавляя активность макрофагов, Т-киллеров и Т-хелперов. Регуляторы выделяют специальные вещества, которые угнетают работу иммунных клеток.
Тимус активно трудится до полового созревания, а после этого начинает медленно увядать (инволюционировать). Развитие Т-лимфоцитов возможно только в тимусе. У пожилых людей вилочковая железа практически полностью заменяется жировой тканью, поэтому с возрастом уменьшается сопротивляемость инфекциям и опухолям.
На левой картинке - тимус ребенка. Справа изображен тимус взрослого. У взрослого гораздо меньше тимического вещества (фиолетовые островки среди белой жировой ткани). К 40 - 45 годам более чем 50% тимуса заполняет жировая ткань.
Созревание Т-лимфоцитов
Но что происходит, когда пре-Т-лимфоцит попал в тимус? В течение недели тимоцит не спеша делится, давая начало новым Т-лимфоцитам. По мере продвижения клеток с поверхности органа в его недра, лимфоциты становятся все более зрелыми. Созревание происходит благодаря особому окружению, где под действием разных веществ лимфоциты-курсанты приобретают новые навыки.
На каком-то этапе образуется ещё не зрелый, но уже достаточно окрепший лимфоцит, который впоследствии станет или киллером, или хелпером, или регулятором. А пока что он молодой активный курсант, которого называют CD4+CD8+ лимфоцитом. Откуда взялись эти CD4+CD8+? Это особые рецепторы, которые появляются на поверхности клетки в процессе созревания. Они отличают киллеры от хелперов и нужны для того, чтобы связываться с MHC комплексом.
3D модель связи MHC 2 молекулы с TCR. Снизу показана антигенпрезентирующая клетка (антиген - зеленого цвета). Сверху изображен Т-хелпер с фиолетовыми Т-клеточными рецепторами. Контакт между двумя клетками называется синапс.
Далее Т-лимфоциты получают ещё один рецептор, который умеет связываться с конкретным антигеном - Т-клеточный рецептор или TCR (T-cell receptor). И вот с этими TCR начинается настоящая магия.
Ладно, не магия, но интересные вещи :)
Т-клеточный рецептор
Мир враждебен, он населен миллиардами организмов, которые хотят испить нашей крови и вкусить нашей плоти. Поэтому всех врагов нужно уметь находить и убивать. Потенциальных чужеродных антигенов может быть огромное множество, их может быть миллиарды. Но мы были бы не мы, если бы не сумели противостоять прожорливой окружающей среде. Теоретически, наши генетические механизмы позволяют произвести до 10 в 18 степени (квинтиллион - единица с 18 нулями) уникальных T-лимфоцитов с особыми рецепторами. Но в реальности это число гораздо меньше - несколько миллиардов (впрочем, и это немало). Закодировать такое огромное число белков существующими генами невозможно, иначе всем генам только бы и пришлось хранить информацию о лимфоцитах и их рецепторах. Поэтому природа поднапряглась и придумала механизм создания огромного разнообразия рецепторов из ограниченного числа генов.
Так делятся наши клетки.
Если максимально упростить, то дело вот в чем.
Вспомним, что наши клетки делятся путем митоза - то есть из родительской клетки образуется идентичная дочерняя (сестринская). Причем каждая клетка получит практически одинаковый набор ДНК. Таким образом, обе клетки после деления имеют идентичные гены и производят одни и те же белки (а значит, и рецепторы).
Картина меняется, когда мы говорим о Т-лимфоцитах. В процессе деления и созревания лимфоцитов гены, отвечающие за синтез TCR, видоизменяются в случайном порядке. Этот процесс называется рекомбинацией ДНК. При копировании цепочки ДНК что-то где-то случайно вырезается или добавляется. Такая случайность в генах и обеспечивает немного разные части TCR, который связывается с антигенами.
Абстрактное представление копирования генов в обычной клетке и в лимфоците.
Как ещё можно представить этот процесс? Давайте вообразим, будто участок ДНК - это некая нить с нанизанными на неё бусинами, где бусины - это штуки, из которых состоят гены. Так вот при копировании ДНК специальный фермент
рекомбиназа вырезает небольшие участки нити в случайных местах. В итоге мы получаем нить ДНК, отличающуюся от оригинальной:
Теперь наши лимфоциты-курсанты обретают самое важное оружие - уникальный TCR рецептор, который поможет будущим киллерам или хелперам найти тот самый заветный антиген из миллиардов возможных. Но прежде, чем покинуть тимус, лимфоциты должны сдать выпускной экзамен - пожалуй, самый важный в их жизни.
Отбор лимфоцитов
Схема рецептора Т-лимфоцита. Посередине - TCR, а красным выделены области белка, уникальные для каждого лимфоцита (V - значит variable). Все остальные кляксы на картинке - это молекулы, необходимые для взаимодействия TCR с MHC (main histocompatibility complex).
Как вы, надеюсь, поняли, рецепторы Т-лимфоцитов образуются в результате спонтанных перетасовок участков генов. Что получится в результате случайных комбинаций? Спонтанность трудно предсказать. Например, могут получиться TCR, которые вообще не умеют связываться с MHC комплексами. А если не умеют - то зачем они нужны? Ещё могут получиться такие рецепторы, которые связываются с собственными тканями - тогда лимфоциты будут атаковать своего хозяина, эдакие безумные солдаты, стреляющие по своим согражданам. Для того, чтобы не допустить подобного сценария, CD4+CD8+ клетки, имеющие на своей поверхности TCR, проходят отбор.
Среди прочих клеток в тимусе присутствуют макрофаги и дендритные клетки. Их задача - показать юным лимфоцитам комплексы MHC 1 и MHC 2 с кусочками собственных же тканей.
Отбор (селекция) тимоцитов происходит в два этапа. На первом этапе Т-лимфоцит пытается связаться с молекулой MHC. Если связаться не получилось, такой выпускник считается провалившим экзамен и будет уничтожен (позитивная селекция). Тимоциты, которые успешно прошли первый этап, двигаются дальше. Им предоставляются различные кусочки собственных тканей, и если Т-лимфоцит связался с ними слишком сильно, то такой солдат тоже будет уничтожен (негативная селекция). Никаких поблажек, никаких исключений, только жесткий отбор. Это Спарта тимус! На этапе отбора погибает 95-98 % Т-лимфоцитов. Как видите, выживают лишь 2 - 5 % клеток! Но даже в таком механизме случаются сбои, и тогда возникают аутоиммунные болезни - иммунные клетки распознают свои ткани как чужие.
В дольку тимуса поступают пре-Т-лимфоциты. Там они активно размножаются, словно кролики. Но выживут и покинут тимус лишь 2-3%.
После такого жесткого отбора CD4+CD8+ лимфоциты делятся на киллеры и хелперы путем потери одного из рецепторов. Если остался CD8 рецептор, то получаются цитотоксические лимфоциты (Т-киллеры), которые умеют распознавать антигены в составе MHC 1. Если же остался CD4 - получится Т-хелпер, он взаимодействует с MHC 2 комплексом. Часть Т-хелперов впоследствии трансформируется в Т-регуляторы.
Селекция Т-лимфоцитов в тимусе: нужно пройти две проверки, и только потом можно выйти в мир.
Кажется, на сегодня хватит. Слава тем героям, кто дочитал до конца :) Снова получился объемный пост, поэтому о жизни лимфоцитов после тимуса я расскажу в следующем посте. Также чуть подробнее напишу о хелперах и почему они страдают при ВИЧ инфекции. Всем хорошего настроения и здорового тимуса!