Наши внутренние войска: пОмни меня!
Предыдущий пост об активации В-лимфоцитов здесь. А сегодня речь пойдет о феномене иммунной памяти. Явление до сих пор активно изучается и не все механизмы ещё известны. Но мы постараемся разобраться в том, что есть. В целом и общем можно сказать, что повторный иммунный ответ работает также, как и первичный, однако активируется быстрее и работает эффективнее. Но есть нюансы.
Для тех, кто не особо хочет читать весь пост, краткое сравнение иммунитетов я привожу в таблице ниже.
Для начала определимся с некоторыми понятиями.
Адаптивный иммунный ответ - реакция иммунитета, при которой образуются клоны (копии) лимфоцитов в ответ на конкретный антиген. Если некий лимфоцит распознал чужеродное вещество (например, вирусный белок), то такая клетка начнет активно делиться, давая начало сотням клонов. Это то, о чем я писал предыдущие постов десять.
Вся суть адаптивного иммунного ответа (упрощенно). При встрече антигена с уникальным лимфоцитом образуется множество клонов этого лимфоцита.
Первичный иммунный ответ - это когда наш организм впервые столкнулся с антигеном (например, в первый раз заболел корью). Первичный иммунный ответ всегда начинается в лимфатическом узле, так как там ждут своего часа наивные лимфоциты. При успешном иммунном ответе формируется иммунная память.
Вторичный иммунный ответ - ответ иммунитета на антиген, встреча с которым состоялась в прошлом (то есть человек уже был однажды инфицирован). Повторный ответ иммунитета может происходить в любом месте, не только в лимфоузлах.
“Когнитивные” особенности иммунной системы
Говорят, иммунная система похожа на нервную. Как и нервная система, наш иммунитет проникает во все сферы жизни организма. Он занимается не только уничтожением внешнего врага, но избавляется от собственных неблагополучных граждан: старых, поврежденных и измененных клеток. Здесь также есть синапсы (иммунные синапсы) и медиаторы (цитокины). Иммунитет, как и нервная система, умеет адаптироваться к изменениям окружающей среды путем создания специфических клонов Т- и В-лимфоцитов в ответ на проникновение антигена. И ещё одной чертой, объединяющей иммунную и нервные системы, является наличие памяти.
Иммунный синапс (контакт) между T- и B-лимфоцитами.
С точки зрения иммунитета, память означает способность имунной системы фиксировать (запоминать) структуру антигена, который посмел нарушить покой нашего клеточного царства. Ещё раз повторюсь, слово “адаптивный” означает, что на каждый новый антиген иммунитет отвечает синтезом клеток, которые умеют бороться с этим конкретным антигеном. То есть если у вас выработались Т-киллеры и антитела против условного вируса DVirus-13, то они будут эффективны только против этого вируса и в борьбе с вирусом гриппа уже не помогут. Даже для DVirus-14 понадобятся новые лимфоциты. Каждый раз иммунитет адаптируется к новому антигену. Или же, можно сказать, каждый раз мы приобретаем новый иммунитет.
Рассказывая об иммунной памяти, часто приводят аналогию с фотографией. Иммунитет как бы сфотографировал внешний вид преступника и сохранил эту карточку на будущее. Имея фотографию внешнего вида антигена, лимфоцитам уже не нужно долго взаимодействовать друг с другом, чтобы начать действовать. Клетки памяти находятся как бы на взводе - чуть что, и они готовы убивать инфицированные клетки или синтезировать антитела.
Носителями иммунной памяти являются лимфоциты. Вспомним, что под действием чужеродных антигенов происходит активация Т- и B-лимфоцитов в селезенке и лимфоузлах. Лимфоцит с уникальным рецептором связывается с антигеном и начинает делиться, порождая тысячи копий себя. Львиная доля клеточных копий превратится в эффекторные клетки - активные киллеры, хелперы или антителопродуценты (плазмоциты). А небольшая часть клонов (единицы процентов) трансформируется в клетки памяти. Они не участвуют в уничтожении врагов, но хранят память об антигене в виде Т- и В-клеточных рецепторов. Именно отобранные лимфоциты с уникальными TCR и BCR являются основой запоминания. После рождения клетки памяти частично остаются в месте проникновения возбудителя, а частично циркулируют в крови, прыгая из одного лимфоузла в другой. Живут они долго и медленно делятся, поддерживая стабильное количество клонов.
Активированные лимфоциты дают начало эффекторным клеткам и клеткам памяти. Кроме киллеров и хелперов, еще есть регуляторные клетки (T-reg), которые сдерживают иммунный ответ (и приводят организм в порядок). Их я не стал рисовать, но механизмы для них те же.
Т-клетки памяти
Т-клетки памяти образуются как для Т-хелперов, так для Т-киллеров и T-регуляторов. В отличие от наивных Т-лимфоцитов, клетки памяти активируются гораздо меньшей дозой антигена, и происходит это значительно быстрее. Кроме того, если при первичной встрече с иммунитетом у нас есть один уникальный лимфоцит, то после формирования памяти клетки представлены в гораздо большем количестве (становится много уникальных лимфоцитов). В отличии от наивных лимфоцитов, клетки памяти будут непрестанно циркулировать по всему организму, и шанс встречи с антигеном гораздо выше, чем при первичной инфекции.
Клетки памяти, несущие уникальный T-клеточный рецептор, представлены в большем количестве, поэтому они быстрее находят “свой” антиген. Кроме того, они быстрее активируются.
Особенно хочу подчеркнуть роль Т-хелперов (Th). Th-лимфоциты памяти необходимы для активации Т-киллеров и B-клеток памяти. Без хелперов B-лимфоциты не начнут синтезировать высоко аффинные антитела. Поэтому в случае повреждения Т-хелперного звена иммунитета (например, при ВИЧ) страдают и клеточный, и гуморальный звенья иммунитета. Это справедливо и для первичного иммунного ответа.
B-клетки памяти
После повторной встречи с антигеном B-клетки памяти также гораздо быстрее активируются и делятся интенсивнее, чем их наивные собратья. При вторичной инфекции B-клетки памяти дают начало клонам лимфоцитов, продуцирующих ещё более аффинные антитела. Повышение аффинности происходит за счет увеличения количества мутаций (гипермутагенез). C каждой последующей активацией клеток памяти их антитела будут становится все более сильнее. С первого дня вторжения В-клетки памяти интенсивно мигрируют в костный мозг, где продуцируют высоко аффинные антитела в большом количестве. В основном, это иммуноглобулины класса G и A.
Иммуноглобулин А содержится в слизистых оболочках кишечника и легких и является защитником на уровне покровных тканей. Все, что оседает на слизистых оболочках, будет схвачено иммуноглобулинами класса A. При синтезе IgM при вторичном ответе большой разницы не будет.
IgG в большой концентрации содержится в крови и нейтрализует возбудителя в случае его проникновения в кровь. IgG также присутствует и в слизистых оболочках. Кроме более высокой аффинности, при вторичном иммунном ответе специфические антитела появляются быстрее, в гораздо большей концентрации и живут в организме дольше.
Присутствие в крови специфических (против конкретного антигена) антител класса G означает, что организм имел (или имеет в данный момент) контакт с возбудителем. Нарастание уровня IgG говорит о том, что в данный момент организм борется со “знакомой” инфекцией. Например, определение положительных IgG к хеликобактеру означает, что человек инфицирован в данный момент или болел в прошлом. А наличие одновременно положительных IgM и IgG говорит о том, что это свежая инфекция (недавно заболел). Также важно изменение уровня антител со временем. Например, если после лечения IgG положительный, но уровень его падает, это говорит об успешной терапии. Антитела класса G циркулируют в крови до 3х месяцев (иногда и больше), поэтому контроль лечения обычно делают не ранее 12 недель. Например, определять IgG к аскаридам после лечения имеет смысл не ранее упомянутого срока.
Как ещё иммунитет помнит?
Активность иммунитета против конкретной инфекции может поддерживаться и другими механизмами. Например, если в организме постоянно присутствует антиген (при хронической инфекции - при туберкулезе, при глистных инвазиях). В таком случае иммунный ответ просто до конца не утихает (но в то же время он не способен полностью избавиться от микроба).
Кроме того, не стоит забывать о плазмоцитах - клетках, в которые превращаются в B-лимфоциты для синтеза антител. Часть плазмоцитов относятся к короткоживущим клеткам и через неделю - месяц подвергнутся апоптозу (запрограммированной клеточной гибели). Однако небольшая часть долгоживущих плазмоцитов способна жить годами, продуцируя небольшое количество иммунглобулинов. Именно наличие этих антител предотвращает заражение организма от повторной инфекции (протективный иммунитет).
Кроме классических клеток памяти, у натуральных киллеров (NK, natural killers) также присутствует возможность “немножко” запоминать, с кем приходилось ранее воевать. Однако там задействованы совсем другие механизмы, и они все ещё продолжают изучаться.
Как иммунная память влияет на иммунитет?
У внимательного читателя может возникнуть вопрос - если на каждый новый антиген образуются тысячи долгоживущих клеток памяти, то не разорвет ли человека к концу жизни от такого безумного количества клеток? Не разорвет :) Количество клеток памяти уменьшается пропорционально вновь возникающим. Появилась новая команда лимфоцитов? Окей, равномерно уменьшим количество уже существующих клеток памяти (интенсивность их деления замедляется).
С появлением новых клеток памяти количество старых сокращается.
К старости Т-клетки памяти составляют около половины от всех Т-лимфоцитов (новые ведь почти не образуются из-за инволюции тимуса, помните, да?) Среди B-лимфоцитов в пожилом возрасте также происходит увеличение B-клеток памяти и снижение наивных лимфоцитов. Но, к сожалению, как и всё в старости, клетки памяти менее эффективны по сравнению с годами юности и зрелости.
И ещё один важный момент.
Во время активации клеток памяти происходит торможение активации остальных лейкоцитов - наивных лимфоцитов. Это означает, если в организм попал антиген и к нему есть клетки памяти, то новые лимфоциты задействоваться не будут. Можно привести следующую аналогию. Опытная группа бойцов выехала ловить врага и сообщила своим младшим наивным коллегам: эй, все в порядке, у нас есть опыт борьбы с этой вражиной, мы сами разберемся. Таким образом сохраняются ресурсы иммунной системы - зачем созревать новым лимфоцитам, если уже есть почти готовые?
Почему иммунитет забывает?
От чего зависит, сможет ли группа тренированных бойцов без потерь уничтожить врага? Очевидно, от мастерства самих бойцов, от подготовленности врага, от соотношения людей, от условий их встречи и от кучи других факторов. Также и с иммунитетом. Наука до сих пор не до конца понимает молекулярно-генетические механизмы образования клеток памяти. Почему при одних инфекциях иммунитет сохраняется надолго, а при других - нет? Почему одни клетки памяти живут дольше других? Но, низкий поклон ученым, темных пятен становится всё меньше.
Напряженность иммунитета, или его способность противостоять повторной инфекции, зависит от многих факторов. Например, болезнь, протекающая в легкой форме, оставит после себя менее заметный след. В этом случае иммунитет не получит в достаточной степени стимулов, чтобы организовать полноценную память. Мы ведь плохо помним о каких-то малозначимых деталях, правда? Зато эмоционально окрашенные события глубоко врезаются в память. Подобное происходит и в нашей системе защиты. Получить хорошую иммунную память, высокий уровень специфических антител и их длительную циркуляцию имеет больший шанс тот человек, у которого болезнь протекала в средней или тяжелой форме (но не всегда!). Кроме того, на формирование специфического иммунитета влияют особенности конкретного возбудителя, инфицирующая доза, способ проникновения в организм микроба, в каких тканях он размножается и так далее. И это мы ещё не рассматриваем самого человека, который в прошлом мог болеть родственными инфекциями, у которого может быть дефектным любое из звеньев иммунитета, либо же он может быть болен тяжелыми заболеваниями (такими как сахарный диабет).
Например, у людей с бессимптомным течением или легкой формой covid-19 наблюдается низкий уровень IgG, их быстрое уменьшение или вовсе отсутствие по сравнению со средними и тяжело больными (кроме того, ещё имеется снижение воспалительных веществ - цитокинов). Хотя с бессимптомным течением не всё понятно, существуют разные теории. Впрочем, по поводу covid-19 ещё рано делать какие-либо абсолютные утверждения, да и данная тема немножко выходит за рамки темы поста :)
Надеюсь, вы дочитали до конца и вам стало чуточку понятнее, как формируется иммунная память. В этом же посте, начиная прямо с этой строчки, я хотел написать о первичном антигенном грехе и антителозависимом усилении инфекции. Но тогда пост снова бы превратился в длинное скучное чтиво (надеюсь, ещё не превратился). Поэтому оставляю эти темы на следующий раз. Желаю вам отличного психоэмоционального фона и крепкой иммунной памяти!