Наши внутренние войска: не киллерами едиными богат Т-репертуар⁠⁠

Разнообразие репертуара Т-лимфоцитов

Предпоследним постом я завершил описание Т-лимфоцитов, хотя ещё упомяну о них в посте про B-лимфоциты. Но на Т-киллерах, -хелперах и -регуляторах дело не заканчивается. В этом посте я хочу рассказать о других клетках Т-линии. Об этой стороне иммунитета не очень часто вспоминают в научно-популярных статьях, но для полноты картины я должен об этом рассказать :)

Также напомню, что почти каждая клетка на своей поверхности выставляет MHC молекулы (главный комплекс гистосовместимости). Эти молекулы содержат кусочки белков из внутреннего содержимого клеток. Это могут быть свои собственные белки или чужеродные протеины (вирусные, бактериальные). MHC система нужна для Т-киллеров и Т-хелперов, чтобы они могли распознавать зараженные или измененные клетки.

Вспомним, что после активации наивных хелперов (CD4) или киллеров (CD8) получаются эффекторные клетки. Лимфоциты-эффекторы либо убивают зараженные клетки, либо стимулируют другие звенья иммунитета. Но часть эффекторных лимфоцитов не участвует во всех этих схватках, а превращается в Т-клетки памяти. Факт активации Т-лимфоцита означает, что в организме присутствует угроза (а точнее - чужеродный антиген). Хорошо бы не только уничтожить возбудителя, но и запомнить, как он выглядит, чтобы в следующий раз отреагировать сразу, без всяких прелюдий. Поэтому единичная часть активированных киллеров и хелперов (несколько процентов) превращается в клетки памяти. Эти клетки не участвуют в иммунном ответе, а терпеливо ждут своего часа. Они знают конкретного врага в лицо и в случае его повторного появления действуют очень быстро, даже не позволяя развиться заболеванию. Часть из них расселяется по лимфатическим узлам, а часть остается в месте, откуда проник возбудитель. В отличие от наивных лимфоцитов, Т-клеткам памяти нужно гораздо меньше стимулирующих сигналов для активации. Т-клетки памяти начинают формироваться уже во внутриутробном развитии и появляются в течение жизни по мере встречи с разными антигенами.

Т- и B-клетки памяти формируют основу иммунологической памяти и протективного иммунитета. Об этом, а также о вакцинации, я собираюсь рассказать после постов о B-клетках и антителах.

Натуральные киллеры

Кроме киллеров и хелперов существует ещё один особый вид лимфоцитов - естественныекиллеры (natural killers, NK-клетки, натуральные киллеры). Это вид клеток, обладающий свойствами врожденного и адаптивного иммунитетов. У натуральных киллеров нет Т-клеточного рецептора, и им не нужна классическая презентация антигенов, чтобы напасть на врага. Из-за того, что этим киллерам не нужна антигенпрезентация, их и называют естественными. Внутри этих клеток содержатся много гранул с токсическими веществами для разрушения измененных или инфицированных клеток. NK-клетки убивают по тому же принципу, что и Т-киллеры. Натуральные клетки похожи на дружинников, охраняющие границы нашего организма. Они не умеют распознавать антиген, как киллеры или хелперы, зато реагируют быстрее и в случае чего зовут на помощь другие иммуноциты.

NK как швейцарский нож: он и дендритные клетки привлекает, и активирует макрофаги с Т-лимфоцитами, и выделяет интерферон. Также во время беременности внутриматочные NK-клетки обеспечивают толерантность иммунитета матери к плоду.

Два натуральных киллера атакуют раковую клетку печени.

У NK есть ещё одна важная функция - проверять наши клетки на наличие MHC рецепторов. Дело в том, что некоторые вирусы и опухоли в процессе эволюции научились подавлять экспрессию MHC. Говоря проще, вирусы запрещают клетке выставлять наружу свое содержимое с помощью главного комплекса гистосовместимости. А если нет MHC, то лимфоциты не могут распознать такую клетку. Да, хитры наши враги, ничего не скажешь! И опять мы были бы не мы, если не сумели противостоять такой вирусной тактике. Вот тут на сцену и выходят натуральные киллеры. Они проверяют подозрительные клетки, и если на их поверхности слишком мало MHC молекул, то такие клетки считаются скомпрометированными и будут уничтожены.Такой механизм распознавания называется “missing self” (отсутствие своего). Кроме того, если клетка подверглась повреждениям (в результате вирусной инфекции или опухолевой трансформации), она начинает выставлять на своей поверхности стрессовые белки. Эти белки распознаются естественным киллером, и клетка также будет атакована.

Натуральный киллер “мониторит” ткани. Он не трогает клетки с достаточным количеством MHC на поверхности, но уничтожает подозрительную “лысую” клетку.

γδT-клетки

Когда я рассказывал о Т-лимфоцитах, то скрыл маленькую деталь: ещё до попадания в тимус пре-Т-лимфоциты делятся на две популяции. Первую называют αβT-клетки (альфа-бета Т-клетки), а вторую - γδT-клетки (гамма-дельта Т-клетки). С первой группой мы уже познакомились: αβT-лимфоциты составляют 99% Т-лимфоцитов и из них получаются киллеры и хелперы.

γδT-лимфоциты составляют менее 1% от Т-лимфоцитов и наиболее представлены в легких, коже, пищеварительном и мочеполовом трактах. Эти клетки минуют тимус и дозревают, в основном, в слизистых оболочках пищеварительного тракта (но малая часть γδT развивается и в тимусе). Они, подобно натуральным киллерам, занимают промежуточное положение между клетками врожденного и адаптивного иммунитетов. Как я уже написал, часть из них сидит в слизистых оболочках, а другая часть циркулирует в крови. У них нет классического TCR рецептора (T-cell receptor), который уникален для каждого антигена. Но у них есть похожий белок, который называется γδTCR (гамма-дельта Т-клеточный рецептор). Эти рецепторы не настолько разнообразны, как классические TCR, зато они могут связываться с антигенами напрямую, без предварительной презентации антигена (без главного комплекса гистосовместимости MHC). Также эти клетки способны распознавать антигены не белковой природы (вспомним, что MHC предоставляет только кусочки белков).

Вообще, γδT-клетки недостаточно изучены, и не совсем понятно, как они работают. Но известно, что они одними из первых реагируют на инфекцию и способны распознавать широкий класс бактерий, а также свои собственные измененные клетки (опухолевые). Они даже способны предоставлять антигены хелперам и киллерам подобно дендритным клеткам. Более того, эти малочисленные бойцы способны активировать дендритные клетки, Th1-хелперы и B-лимфоциты. А после уничтожения микроба они успокаивают иммунитет и участвуют в восстановлении поврежденных тканей.

В настоящее время изучается возможность создания живых вакцин на основе γδT-клеток.

NKT-лимфоциты

Все никак не успокоятся эти буйные Т-лимфоциты и опять подкидывают нам новые клетки. На этот раз - естественные киллерные Т-клетки (NKT-клетки), составляющие всего лишь 0,1% от общего количества Т-лимфоцитов в крови. Эти малочисленные клетки имеют черты натуральных киллеров и обычных Т-киллеров. У них тоже есть TCR рецептор, но чуть отличающийся от классического - он менее специфичный и может связываться с большим количеством антигенов. При этом NKT-лимфоциты связываются не с белковыми антигенами, а с липидными (жировыми и сахарно-жировыми). Эти клетки способны как активировать, так и подавлять Th1- и Th2-хелперы. Кроме того, они участвуют в противоопухолевом иммунитете. Также они задействованы в противопаразитарном и противогрибковом иммунитетах. Существуют синтетические вещества, стимулирующие NKT-клетки и дендритные клетки (AH10-7 и KRN7000). Эти стимуляторы рассматриваются для использования в вакцинах и в лечении онкологии. В целом, данная популяция клеток также мало изучена, и их скрытые возможности предстоит ещё открыть.

Итак, кроме классических хелперов и киллеров, линия Т-лимфоцитов предоставляет немногочисленную группу других клеток, способных быстрее реагировать и активироваться иными механизмами. Эти лейкоциты являются связующей формой между клетками врожденного и приобретенного иммунитетов. Их роль ещё недостаточно изучена, и в будущем, я думаю, нам покажут их новые функции. В следующем посте я начну рассказывать о B-лимфоцитах и антителах, чье обнаружение открыло новую веху в диагностике и лечении заболеваний. Всем отличного настроения, и пусть ваш Т-репертуар хранит здоровье!