Как работает иммунная система, лекция 5 ч. 2 (ч. 49)⁠⁠

КАК РЕЦЕПТОРЫ Т-КЛЕТОК СОЗДАЮТ СИГНАЛ

Как только рецептор Т-клетки (РТК) распознает свой родственный антиген, представленный молекулой ГКГ, следующим шагом будет передача сигнала с поверхности Т-клетки, где происходит распознавание, в ядро Т-клетки. Обычно этот тип передачи сигналов через клеточную мембрану включает трансмембранный белок, который состоит из двух частей: внешней области, которая связывается с молекулой (называемой лигандом), находящейся вне клетки, плюс внутренней области, которая инициирует биохимический каскад, который передает сигнал “связанный с лигандом” в ядро. Здесь РТК сталкивается с небольшой проблемой. Как и в случае рецептором В-клетки, αβ РТК имеет совершенно тонкий внеклеточный домен, который может связываться со своим лигандом (комбинацией молекулы ГКГ и пептида), но цитоплазматические хвосты α- и β-белков в длину всего около трех аминокислот, чего недостаточно для подачи сигнала.

Для передачи сигнала у РТК есть комплекс белков, которые в совокупности называются CD3. У людей этот сигнальный комплекс состоит из четырех различных белков: γ, δ, e и ζ (гамма, дельта, эпсилон и дзета). Белки CD3 закреплены в клеточной мембране. У них есть цитоплазматические хвосты, которые достаточно длинны для создания нормального сигнала. Однако γ и δ белки, которые относятся к комплексу CD3, не совпадают с γ и δ белками, которые составляют γδ РТК.

Весь комплекс белков (α, β, γ, δ, e, ζ) транспортируется на поверхность клетки как единое целое. Если какой-либо из этих белков не вырабатывается, РТК не появится на поверхности. Следовательно, большинство иммунологов считают функциональный, зрелый РТК целым комплексом белков. В конце концов, α- и β-белки отлично подходят для распознавания, но они не могут создавать сигнал. А вместе белки γ, δ, e и ζ прекрасно сигнализируют, но они совершенно слепы к тому, что происходит за пределами клетки. Чтобы все работало, нужны обе части. Как и в случае с рецептором В-клетки, передача сигналов включает кластеризацию РТК в одной области поверхности Т-клеток. Когда это происходит, цитоплазматические хвосты белков CD3 рекрутируют пороговое количество ферментов-киназ, и сигнал активации отправляется в ядро.

Когда α- и β-цепи РТК были впервые обнаружены, считалось, что РТК был просто переключателем включения/выключения, единственной функцией которого было подавать сигнал об активации. Но теперь, когда вы слышали о белках CD3, позвольте мне спросить вас: похоже ли это на простой переключатель включения/выключения? Никак нет! РТК может посылать сигналы, которые приводят к очень разным результатам, в зависимости от того, как, когда и где он срабатывает. Например, в тимусе, если рецепторы Т-клетки распознают ГКГ плюс собственный пептид, РТК могут спровоцировать Т-клетку совершить самоубийство, чтобы предотвратить аутоиммунитет. Позже в своей жизни, если его РТК распознает свой родственный антиген, представленный молекулами ГКГ, но эта Т-клетка не получает необходимых костимулирующих сигналов, Т-клетка может быть кастрирована (анергирована). И, конечно, когда РТК представлен своим родственным антигеном и доступны ко-стимулирующие сигналы, РТК может сигнализировать об активации. Таким образом, этот же рецептор Т-клеток, в зависимости от ситуации, сигнализирует о смерти, анергии или активации. Фактически, в настоящее время изучены случаи, когда изменение одной аминокислоты в представленном пептиде может изменить сигнал от активации до смерти! Очевидно, что это не переключатель включения/выключения, и иммунологи очень усердно работают, чтобы точно понять, как “подключена” передача сигналов РТК и какие факторы влияют на результаты передачи сигналов.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.