К вопросу о коронавирусе 2019-nCoV
В заметке подан краткий обзор актуальной научной литературы касательно коронавируса 2019-nCoV.
Заметьте, я выражаю свое личное мнение о проблеме, которое сложилось на основе ознакомления со статьями, опубликованными в реферируемых медико-биологических журналах. Я не претендую на то, что мое мнение истинно, а картина освещена в полном объеме. Некоторые вещи умышленно подаются в упрощенном виде, но передают суть.
ОСТОРОЖНО! Многа букав!
Оглавление:
Строение и размножение вируса 2019-nCoV.
Противовирусный иммунитет.
Терапия коронавирусной инфекции.
Течение болезни.
Определение наличия вируса в биологических образцах, взятых у человека.
Происхождение 2019-nCoV.
Быстрые вопросы/ответы.
Источники.
Строение и размножение вируса 2019-nCoV.
2019-(novel Corona Virus)-nCoV относится к семейству коронавирусов. Вирус SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome – тяжелый острый респираторный синдром) двоюродный брат для 2019-nCoV, вирус MERS (Middle East Respiratory Syndrome – средневосточный респираторный синдром) – троюродный (Benvenuto et al., 2020). Это же семейство включает и многих других возбудителей неприятных болезней у людей, коней, собак, котов и даже белуг. Да что там, даже тупиков (Рис. 1) (Masters, 2006)!
Вирион коронавируса сравнительно сложно организован. Он имеет одну хромосому, облепленную N-белками (как бусы на нитке) – нуклеокапсид (Рис. 2). Нуклеокапсид заключен во внешнюю оболочку – суперкапсид. Суперкапсид это везикула (пузырек) из липидной (жировой) мембраны, которую вирус «утащил» от клетки-хозяина. Мембрана инкрустирована E-, M- и S-белками. Первые два нужны для отпочкования и формирования структуры вириона. S-белок — это ключ вируса для попадания в клетку человека при инфекции. Благодаря липидной основе суперкапсида коронавирусы чрезвычайно нестабильны вне организма человека, боятся высыхания, детергентов и антисептиков (Masters, 2006).
Тут мы подходим к циклу размножения коронавирусов. Достаточно попадания всего несколько вирионов в дыхательные пути или желудочно-кишечный тракт для начала инфекции. Вирион распознает специфические рецепторы на мембране клетки человека (в нашем случае это (с вероятностью 99,9%, Wan et al., 2020) ACE2 рецепторы – что это и для чего они нужны человеку совсем другая история) своими S-белками по принципу ключ-замок. Нету рецептора – вирион в клетку не попадет. Больше всего ACE2 рецепторов в клетках легких. Заякорившись S-белками на АСЕ2 рецепторах, суперкапсид вириона сливается с клеточной мембраной (а как вы помните, они одной природы - жировой), как если бы слились два пузырька подсолнечного масла в воде. Таким образом в клетку попадает нуклеокапсид. Хромосомная РНК высвобождается и происходит особая, вирусная магия (смотри Рис. 3), вследствие чего все ресурсы клетки перенаправляются на синтез и сборку новых вирионов. Когда их становится слишком много, они начинают отпочковываться от мембраны клетки. Понятно, что это часто ведет к разрушению клетки, которая просто взрывается от переполняющих ее вирусных частиц. И заражаются соседние клетки. И так повторяется много раз пока…
Противовирусный имунитет.
Пока иммунная система не поймет, что творится какая-то чертовщина. Клетки взрываться, высвобождается их содержимое, повсюду какие-то чужеродные белки, непонятные нуклеиновые кислоты, везде рыскают лимфоциты, вынюхивая врага. Сначала иммунная система лупит по этому бардаку неспецифическим иммунным ответом и возникает воспалительный процесс. Повышается температура и еще много чего происходит. Но вирус продолжает делать свое черное дело – разрушать одну за другой клетки легких. Но тут подоспевают лимфоциты, которые много чего успели уже узнать и начинают поедать зараженные клетки, а также высвобождать антитела, свежесозданное иммунной системой оружие точечного уничтожения вирусов. Это специфический иммунный ответ. Антитела — это белки которые способны связывать (очень точно) белки суперкапсида вируса, указывая лимфоцитом что пора бы эти вирусы сожрать; также антитела хватаются за S-белки суперкапсида, не позволяя последним связываться з ACE2 рецепторами. За несколько дней от вирусов не остается и следа. Организму остаётся только отстроить разрушенные военными действиями легкие.
То есть, наша иммунная система прекрасно знает, что делать с 2019-nCoV. Но только не всегда выигрывает гонку. Если клетки легких разрушаются быстрее, чем иммунная система успевает дать специфичный ответ, то человек гибнет. Почему иммунная система не успевает выиграть гонку?
А) она ослаблена вследствие возраста человека, или ведет войну на два фронта при сопутствующих заболеваний;
Б) вирус чертовски эффективен – но тогда повышается летальность и убивать он будет быстрее, чем передаваться. Эпидемия затухает сама собой;
В) легкие уже подточены курением, силикозом, грязным воздухом (кто-нибудь напомнит мне как там в Китае с чистотой воздуха?).
Переходим к следующему пункту…
Терапия коронавирусной инфекции.
Так как мы пользуемся всеми благами развитой цивилизации (в большинстве мест мира), то мы можем вмешиваться в эту гонку на стороне иммунной системы. Тут у нас несколько путей:
А) Пить «Арбидол». Шучу. «Арбидол» это сахар, который продают наивным по цене ЛСД. И эффективен он против вирусов также, как и сахар.
Б) Использовать противовирусные препараты. Например, что-то, что будет блокировать копирование вирусной хромосомы. Тогда размножение вируса замедлится, и иммунная система будет иметь отсрочку для реакции. Пока нет конкретики, какие именно противовирусные препараты можно использовать против 2019-nCoV. Но могу вас заверить, что этот вопрос изучается с особым пристрастием во всех госпиталях, где лежат больные с 2019-nCoV (Huang et al., 2020).
В) Поддерживающая терапия. Опять-таки, варианты. 1) Представьте, легкие разрушены процентов на 10. Кавалерия на подходе (в виде специфичного иммунного ответа). Но кислорода немного не хватает. Чтобы поддержать организм принимается решение о подачи дополнительного кислорода. Для этого в нос больному вставляют маленькие трубочки, через которые подается газовая смесь с повышенной концентрацией кислорода, компенсируя легочную недостаточность. Кавалерия прибывает вовремя, вирус побежден, победа. 2) Легкие разрушены процентов на 25%. Полный ад, дыхание чрезвычайно усложнено, иммунная система молит об отсрочке, легкие еще кое-как работают. Тут можно использовать искусственную вентиляцию легких. Человека подключают к аппарату, который закачивает ему в легкие газовую смесь, насыщенную кислородом и выкачивает ее уже насыщенную углекислотой. Иммунная система превозмогает, легкие восстанавливаться, больного отключают от аппарата. Победа. 3) От легких почти ничего не осталось. «Я устал, я ухожу» говорят легкие, и делают адью бронхой в сторону иммунной системы. Новости так себе, и иммунной системе приходит понимание, что пришла пора сыграть в ящик. Но не тут-то было. Можно использовать экстракорпоральную оксигенацию крови: кровь пациента будет прокачиваться через специальный аппарат, где будет искусственно насыщаться кислородом. Стоит отметить, что это опасная и чрезвычайно дорогая процедура, а таких аппаратов даже у ведущих стран немного. Но возможность поддерживать жизнь пациента фактически без легких теоретически имеется.
В первом случае шансы умереть очень низки, во втором повыше, в третьем – высоки.
Рассмотрим же несколько клинических картин, опубликованных недавно для больных 2019-nCoV.
Течение болезни.
Случай 1. Полное описание истории болезни упитанного 35-летнего американца китайского происхождения (далее пациент – П), вернувшегося от родителей, проживающих в провинции Ухань (Holshue et al., 2020). Коротко:
Дни 1-4 болезни. П обратился к врачу после 4 дней покашливания и повышенной температуры, также жаловался на тошноту. Первичный осмотр показал температуру 37,2 оС, немного повышенное артериальное давление и легкую тахикардию (повышенная частота сердечных сокращений); насыщенность крови кислородом была 96%. Рентгенограмма легких не показала никаких отклонений.
Дни 5-9 болезни. Первые 5 дней после госпитализации (то есть 9 дней болезни) состояние П не менялось; он жаловался на сухой кашель и чувство усталости. Отмечены два случая диареи. Интересно что вирус выявлялся лишь в легочных образцах и образцах стула, но не в крови. Рентгенограмма легких на 9 день показала признаки пневмонии; насыщенность крови кислородом понизилась до 90%.
Дни 10-12 болезни. Сначала врачи подозревают, что пневмония бактерийная (как осложнение) и проводят курс антибиотикотерапии. Позже рентген-картина легких приобретает признаки атипической пневмонии. Антибиотики убирают. Все это время П получает дополнительный кислород.
После 12 дня болезни. На 12 день самочувствие П улучшилось, температура тела нормализировалась, появился аппетит. На рентгенограммах легких исчезают признаки пневмонии. Дополнительный кислород убирают. На данный момент у П наблюдается капель из носа и исчезающий кашель.
Случай 2. Этот случай касается китаянки, которая приехала на семинар в Мюнхен (наверное, все знают его из новостей) (Rothe et al., 2020). Так вот, как всем известно, симптомов у нее не было, но она смогла заразить 6 своих немецких коллег. Первый из них, 33-х летний здоровый немец:
20 января. Встречался с китаянкой.
24 января. Начал страдать от боли в горле, его морозило и болели мышцы.
25 января. Температура поднялась до 39 оС, начался влажный кашель. Отлёживался.
26 января. Самочувствие улучшилось.
27 января. Чувствовал себя отлично, как дисциплинированный немец пошел на работу. Тут то его врачи и приняли (27 пришла информация, что бывшая у них с визитом китаянка больна).
Тут обратите внимание на две вещи. Во-первых, 2019-nCoV таки передается в бессимптомный период. Но, как пишут американские эпидемиологи, происходит это в тесных кластерах людей: семьи, коллеги в одном офисе. Во-вторых, условный Ганс успел подхватить 2019-nCoV, пройти инкубационный период, переболеть и выздороветь еще до того, как у заразившей его китаянки развилась внятная клиническая картина.
Эта же китаянка заразила еще 5-6 немцев. У этих пока никаких симптомов болезни не наблюдается, но вирус уже выявляется в образцах.
Случай 3. Описывается течение болезни у 41-го пациента Уханьского клинического госпиталя со средним возрастом 49 лет (Huang et al., 2020). Очень коротко, из 41-го: А) 30 мужчин; Б) у 13 сопутствующие заболевания (8 – диабет, 6 – гипертония; 6 – проблемы с сердцем); В) у 40 была горячка, у 31 кашель, у 18 утомляемость и боли в мышцах, у 3 головная боль, у одного диарея; Г) у всех за (в среднем) 8 дней развилась пневмония; Д) 13 перевели в отделение интенсивной терапии; Э) 6 погибли, 35 были выписаны на основание того, что жизнедеятельность нормализировалась, а вирус больше не определялся в клинических образцах.
Что мы имеем? Вирус, который дает очень индивидуальную клиническую картину. У кого-то проходит бессимптомно, у кого-то в легкой, у кого-то в тяжелой форме. Тем не менее, опубликованных историй болезни мало. Ждем больше информации для прогнозов.
При прочтении этого раздела у Вас, наверное, возник вопрос: «Так как же можно определить наличие вируса?».
Определение наличия вируса в биологических образцах, взятых у человека.
В Евросоюзе и США 2019-nCoV определяют с помощью количественной полимеразной цепной реакции с реверс транскрипцией. Что это и как это работает рассказывать не буду. Скажу лишь, что это быстрый, дешевый и очень чувствительный метод. За несколько часов опытный лаборант может легко проанализировать 100 образцов. Более того, коллектив европейских ученых еще 24-го января опубликовал протокол для этого (Corman et al., 2020). Бери и делай по бумажке.
Как это делают китайцы я не имею информации.
Как определять – понятно, но откуда же он взялся на нашу голову?
Происхождение 2019-nCoV.
Первый геном 2019-nCoV был прочитан в середине января. Его прочтение четко указывает, что вирус произошел от SARS-образных коронавирусов летучих мышей. Дальнейшие исследования происхождения (Benvenuto et al., 2020; Paraskevis et al., 2020) только подтвердили это. Вообще, летучие мыши в Азии являются естественным резервуаром коронавирусов. Пресловутый SARS тоже пришел к нам от них. Тем не менее, сценарий прямой передачи от летучей мыши к человеку не рассматривается, должен быть промежуточный хозяин. Китайские ученые (Ji et al., 2020) предполагают, что это может быть (Википедия не даст соврать!) змея южнокитайский многополосый крайт (что бы оно не было). Европейцы их умеренно критикуют. Так или иначе, дальнейшие исследования это разъяснят. Но можете быть спокойны: без того, что какой-то китаец сожрал что-то странное тут не обошлось.
Теперь несколько быстрых вопросов/ответов:
Q1. Коронавирус мутировал, он всех нас убьёт!
А1. Действительно. Более того, в разных субпопуляциях он мутировал уже 39 раз. Как вам такая цифра? Хочется вбросить в СМИ? И это нормальная внутрипопуляционная изменчивость. Если представить геном вируса, как раздел книги, то большинство этих мутаций является заменами одной буквы. Некоторые привели к замене отдельных слогов в словах. Пока все. Это, как если бы вы покрасили один ноготь красным лаком – вроде бы экстравагантно, но и в «Голубую устрицу» еще рановато. Тем не менее, в одной публикации (Wan et al., 2020) уже отмечено, что три последовательные замены букв могут привести к некоторому повышению инфекционисты этого вируса. Пускай же математики почитают, какова вероятность в тексте из 28000 букв заменить последовательно (скажем) 13381, потом 13382 и наконец 13383 буквы случайным образом. Учитывая, что в вашем алфавите всего четыре буквы.
Q2. Это биологическое оружие, Госдеп скрывает, Марго Симонян не даст соврать!
А2. Чепуха. Мы четко видим происхождение этого вируса. Никаких следов искусственного редактирования генома пока не видно. Да и вообще, не обольщайтесь: Госдеп бы травил китайцев каким-то штаммом сибирки, устойчивым к большинству известных антибиотиков, но чувствительным к чему-то экзотическому; и враг бы годами в этом разбирался, и своих, коли случаем заболеют, легко лечить.
Q3. Русские/гонконгские/юпитерианские специалисты уже сделали вакцину!
A3. Собственно, при современном уровне биотех индустрии создать в короткие сроки вакцину выполнимая задача. Другое дело, что мы опутаны паутиной законов, тестов, разрешений и всего остального: лекарство из лаборатории в клинику может идти годами. Впрочем, если счет смертей пойдет на десятки тысяч, законы могут пересмотреть. Но таких потерь от 2019-nCoV мы, скорее всего, не будем иметь никогда (по крайней мере за границами Китая).
Q4. Мы все заразимся через посылки/бананы/_______ из Китая!!!
A4. См. пункт про нестабильность вируса: очень чувствителен к высыханию. На предметах будет оставаться активным часов 20.
Источники:
Benvenuto, D., Giovannetti, M., Ciccozzi, A., Spoto, S., Angeletti, S., & Ciccozzi, M. (2020). The 2019-new coronavirus epidemic: evidence for virus evolution. doi: 10.1101/2020.01.24.915157.
Corman, V. M., Landt, O., Kaiser, M., Molenkamp, R., Meijer, A., Chu, D. K., … Drosten, C. (2020). Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR. Eurosurveillance, 25(3). doi: 10.2807/1560-7917.es.2020.25.3.2000045.
Holshue, M. L., Debolt, C., Lindquist, S., Lofy, K. H., Wiesman, J., Bruce, H., … Pillai, S. K. (2020). First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. New England Journal of Medicine. doi: 10.1056/nejmoa2001191.
Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., … Cao, B. (2020). Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet. doi: 10.1016/s0140-6736(20)30183-5.
Ji, W., Wang, W., Zhao, X., Zai, J., & Li, X. (2020). Homologous recombination within the spike glycoprotein of the newly identified coronavirus may boost cross‐species transmission from snake to human. Journal of Medical Virology. doi: 10.1002/jmv.25682.
Masters, P. S. (2006). The Molecular Biology of Coronaviruses. Advances in Virus Research, 193–292. doi: 10.1016/s0065-3527(06)66005-3.
Paraskevis, D., Kostaki, E., Magiorkinis, G., Panayiotakopoulos, G., Sourvinos, G., & Tsiodras, S. (2020). Full-genome evolutionary analysis of the novel corona virus (2019-nCoV) rejects the hypothesis of emergence as a result of a recent recombination event. Infection, Genetics and Evolution, 79, 104212. doi: 10.1016/j.meegid.2020.104212.
Rothe, C., Schunk, M., Sothmann, P., Bretzel, G., Froeschl, G., Wallrauch, C., … Hoelscher, M. (2020). Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. New England Journal of Medicine. doi: 10.1056/nejmc2001468.
Wan, Y., Shang, J., Graham, R., Baric, R. S., & Li, F. (2020). Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS. Journal of Virology. doi: 10.1128/jvi.00127-20.
Искренне Ваш,
Genetor.
