Ядерные механизмы синдрома затяжной отмены бензодиазепинов, транквилизаторов⁠⁠

Я собрал это, чтобы врачи прочитали, и подумал, что это может помочь тем из вас, кто ищет документы для представления своим врачам относительно затяжного характера отмены от бензодиазепиновых транквилизаторов. Я не ожидаю, что все члены этой группы поддержки поймут это, однако мне всегда нравится поощрять участников попробовать. Я надеюсь, что это поможет в наших усилиях по распространению информации среди медицинского сообщества.
Ядерные механизмы синдрома длительной отмены бензодиазепинов

В этом обзоре будут обсуждаться соответствующие теории и исследования, касающиеся факторов, способствующих затяжным симптомам, связанным с синдромом отмены бензодиазепинов.
Обсуждаемые темы будут включать нейропластические гомеостатические изменения рецепторов ГАМК А (ГАМКАА), негомеостатические изменения глутаматной системы, а также формирование и поддержание долговременного потенциала (ДП) в гиппокампе. Также будет рассмотрен недостаток исследований в отношении длительных симптомов, связанных с прекращением приема бензодиазепинов (бензо, BZ) после длительного использования.
Профессор Хизер Эштон, всемирно известный эксперт по бензодиазепиновой зависимости и абстиненции, сделала следующее наблюдение в «Всеобъемлющем справочнике по наркомании и алкогольной зависимости» 2004 года выпуска:
«Для некоторых хронических потребителей бензодиазепинов абстиненция может быть долгим и затяжным процессом. У значительного меньшинства, от 10 до 15%, развивается «пост-абстинентный синдром», который может сохраняться в течение месяцев или даже лет. »
В 2011 году дополнение к руководству Ashton она написала об изменениях в нейронах , которые могут быть вовлечены:
« Долгосрочные эффекты бензодиазепинов
Одним из механизмов , которые могут быть вовлечены в долгосрочной перспективе (и , возможно , постоянные) эффекты бензодиазепинов изменение активности бензодиазепиновых рецепторов в нейронах ГАМК головного мозга. Эти рецепторы подавляют (их становится меньше) по мере развития толерантности к бензодиазепинам при постоянном употреблении. Такое подавление является гомеостатической реакцией организма на постоянное присутствие лекарств.Поскольку сами бензодиазепины усиливают действие ГАМК, дополнительные бензодиазепиновые рецепторы больше не нужны, поэтому многие из них, по сути, выбрасываются. Эти рецепторы с пониженной регуляцией всасываются в нейроны, где со временем претерпевают различные изменения, включая изменения в экспрессии генов. Когда эти рецепторы медленно восстанавливаются после отмены препарата, они могут вернуться в слегка измененной форме. Возможно, они не так эффективны, как раньше, в увеличении действия ГАМК, естественного «успокаивающего» нейромедиатора. В результате мозг, как правило, может быть менее чувствительным к ГАМК, и у человека остается повышенная возбудимость центральной нервной системы и повышенная чувствительность к стрессу. Молекулярные биологи отмечают, что изменения в экспрессии генов могут быть очень медленными или даже необратимыми. ”(1)
Повышающая и понижающая регуляция рецепторов ГАМК - это форма регуляции генов. Регуляция генов - это модуляция любой из стадий экспрессии генов клеткой и является гомеостатическим ответом. Генная регуляция важна для выживания, поскольку она увеличивает универсальность и адаптируемость клеток в нашем организме, позволяя клеткам экспрессировать или деактивировать белки по мере необходимости. Он определяет, какие гены будут экспрессироваться, когда и как долго. Посредством регуляции генов клетка может увеличивать или уменьшать производство продуктов генов (белков или РНК), что дает клетке гибкость для адаптации к изменениям окружающей среды, внешним сигналам, уровням гормонов и т. Д .:
«GABAAR не являются статическими объектами на поверхности нервных клеток, но, как полагают, непрерывно циклически перемещаются между плазматической мембраной и внутриклеточными компартментами. Таким образом, относительные скорости экзо- и эндоцитоза рецепторов являются ключевыми детерминантами в контроле размера постсинаптического пула, доступного для ГАМК и ГАМКергических соединений, и, следовательно, силы синаптического торможения ».
В приведенной выше цитате из дополнения 2011 года Эштон заявил, что «подавляемые рецепторы поглощаются нейронами, где со временем они претерпевают различные изменения, включая изменения в экспрессии генов» и «Когда эти рецепторы медленно восстанавливаются после отмены лекарства, они могут вернуться в несколько измененном виде ». Есть 2 способав котором ГАМК рецепторы могут быть доставлены на поверхность
клетки: »GABAAR могут доставляться на поверхность клетки либо в виде вновь собранных комплексов каналов посредством секреторного пути de novo, либо повторно вставляться после интернализации. » 
Рецепторыкоторые были интернализированные (aka- вниз регулируется или эндоцитозу) во время допуска бензо, скорее всегоне возвращают обратно к клеточной поверхностиесли препарат попрежнему присутствуеттечение длительного периода времени. Эти интернализованные рецепторы будут подвергаться убиквитинированию:
« Эндоцитозированные ГАМКА, которые не могут быть переработаны, нацелены на лизосомную деградацию… » 
Исследователи наблюдали изменения в конфигурации субъединиц после хронического использования бензодиазепинов в рекомбинантных ГАМКА:
«У крыс, которым хронически давали бензодиазепины, общие субъединицы α 1 γ2 подавляются, в то время как более редкие субъединицы повышаются пропорционально (Holt et al, 1999). Предполагается, что транскрипция кластера генов на хромосоме 5 (который кодирует субъединицы α1 β2 γ2) ингибируется при хроническом введении бензодиазепина, в то время как транскрипция кластера генов на хромосоме 15 повышается (Holt et al, 1999). В определенных областях мозга белки субъединицы рецептора, кодируемые хромосомой-5, заменяются белками, кодируемыми в хромосоме 15, которые обладают меньшей чувствительностью ». (8)
Другими словами, ГАМКА с высокой чувствительностью к бензодиазепинам были заменены на ГАМКА с низкой чувствительностью. Это был бы пример гомеостатического ответа на противодействие действию препарата. Были предложены другие бензо-индуцированные изменения, которые могут привести к расцеплению рецепторов. Эти изменения включают изменения фосфорилирования, конформные изменения, изменения в доменах и изменения конфигурации субъединицы рецептора:
« Снижение сцепления может развиваться в результате изменения состава субъединицы рецептора ГАМКА, изменений самого рецептора ГАМКА (включая фосфорилирование) или его второго лиганды-мессенджеры или любой процесс, влияющий на конформационное состояние рецептора GABAA. » (10)
«Механизм разобщения рецептора ГАМК-А бензодиазепинами in vitro может заключаться в постоянном конформационном изменении существующих рецепторов, продукции эндогенного регуляторного лиганда рецептора ГАМК-А, изменении фосфорилирования или смещении субъединиц рецептора ГАМК-А. Предпочтительный механизм - длительное изменение конформации существующих рецепторов ». (2)
« Длительное лечение крыс BZ приводит к так называемому« разобщению », уменьшению способности BZ потенцировать действие GABA на рецепторы GABAA и к снижению способности GABA усиливать связывание BZ. (Gallager et al., 1984; Marley and Gallager, 1989; Tietz et al., 1989). Этотразобщение может происходить из-за изменений подтипов рецепторов, чувствительных к BZ, к подтипам рецепторов (изменения комбинации субъединиц рецептора) и / или изменения функции рецептора без изменений подтипа рецептора. » (9)
Само собой разумеетсячто любые изменения могут гомеостатические в обратном состояние предварительно бензо после тогопрепарат был прекращен по той же причинеони последовавшая в первом место- для восстановления гомеостаза, такэти типы neuroadaptations были функциональными или пластиковыми природы и были созданы в ответ на присутствие препарата:
«Толерантность к бензодиазепинам считается адаптивным механизмом после хронического лечения, и поэтому ее можно рассматривать как пример нейрональной пластичности. ” (10)
Есть много стадий в экспрессии генов, на которых могут происходить изменения в экспрессии субъединицы GABAAR:
«Точные механизмы, которые объясняют изменения в экспрессии генов субъединиц GABAAR и GABABR, только сейчас начинают раскрываться. Захватывающие новые открытия указывают на то, что экспрессия субъединицы ГАМК-R контролируется множеством уровней, начиная от экспрессии субъединицы гена и заканчивая контролем обмена белка посредством клеточных сигнальных путей. Несколько механизмов, лежащих в основе регуляции экспрессии субъединиц, включают: ремоделирование хроматина, инициацию транскрипции, альтернативный сплайсинг, стабильность матричной РНК (мРНК), трансляцию, посттрансляционную модификацию, внутриклеточный трафик и деградацию белка. » (15)
«Если длительная активация системы ГАМК приводит к подавлению активности рецептора, то это может быть установлено путем вмешательства на нескольких этапах динамического жизненного цикла рецептора ГАМК. К ним относятся снижение транскрипции мРНК субъединицы, деградация субъединицы в эндоплазматическом ретикулуме (например, путем убиквитилирования), снижение экспрессии вспомогательных белков, связанных с рецептором ГАМКА, и изменения в эндоцитозе конкретных подтипов рецепторов ГАМК. » (10)
бензодиазепины, также было показаночтобы вызвать изменения в системе глутамата:
«Согласно гипотезе глутамата толерантности и зависимости BZ, возбуждающие механизмы становятся повышающей регуляции , чтобы компенсировать BZ-индуцированного усиления торможения(Стивенс, 1995). Экспрессия рецепторов глутамата типа N-метил-D-аспартата (NMDA) и α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионовой кислоты (AMPA) регулируется после длительного лечения BZ ». (9)
Прекращение приема бензо после установления толерантности может привести к деполяризующему событию, которое приводит к активации рецепторов NMDA (посредством запускаемого напряжением высвобождения блока ионного канала магния) и / или активации высоковольтно-активированного (HVA) L- каналы типа Ca2 +:
« GABAR-опосредованный деполяризующий потенциал , который присутствует в 2-дневных FZP-изъятых нейронах CA1 (Zeng et al, 1995), как было показано, активирует NMDARs (Staley et al, 1995) и может способствовать увеличению постсинаптическая Са2 + -опосредованная передача сигнала ». (13)
«В отличие от NMDAR-зависимого LTP, в котором приток Ca2 + в основном через NMDAR инициирует активацию CaMKII и потенцирование AMPAR, поступление Ca2 + во время отмены бензодиазепина может в первую очередь происходить за счет увеличения активируемого высоким напряжением тока в Ca2 + -канале; и, возможно, впоследствии, за счет увеличения плотность Ca2 + -permeable, GluA1 гомомерной AMPARs. " (14)
Полученный приток кальция в нейроны может активировать протеинкиназу CaMKII, который в своей очереди может привести к АМРЕ рецептора (Ампар) потенцирование двух способов, первой, облегчая вставку новые рецепторы в синапс через латеральную диффузию из внесинаптического пула и вторичное фосфорилирование рецепторов AMPA, что усиливает одноканальную проводимость. (11):
«Бензодиазепиновая тревога отмены связана с усилением токов рецептора α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионата (AMPAR) в пирамидных нейронах CA1 гиппокампа, что связано с повышенным синаптическим включением GluA1-содержащих AMPARs…
AMPAR-опосредованные миниатюрные возбуждающие посты амплитуда тока (mEPSC) увеличилась в нейронах CA1 от 1- и 2-дневных крыс, лишенных FZP, наряду с увеличенной одноканальной проводимостью в нейронах от 2-дневных крыс ...
В моделях зависимой от активности пластичности, таких как долговременная потенциация (LTP), CaMKII в первую очередь активируется притоком Ca2 + через рецепторы N-метил-аспартата (NMDAR) (Collingridge et al, 2004) и усиливает синаптическую эффективность за счетиндуцируя синаптическую вставку AMPARs, а также увеличивая одноканальную проводимость AMPAR посредством CaMKII-опосредованного фосфорилирования субъединицы Ser831 GluA1 (Lisman et al, 2002). Проводимость AMPAR в нейронах CA1 у 2-дневных крыс, лишенных FZP, почти удвоилась с 8,5 до 14,7 пс (Shen et al, 2009), это наблюдение напоминало опосредованное CaMKII фосфорилирование субъединиц GluA1 в LTP (Barria et al, 1997b) и модуляцию. проводимости AMPAR в рекомбинантных гомомерных AMPAR GluA1 (Derkach et al, 1999) ... » (14)
Также наблюдалось увеличение экспрессии гена мРНК гомомерного рецептора AMPA, проницаемого для кальция, GluA1 (также известного как GluR1):
« ... уровни GluR1. мРНК были значительно увеличеныво фронтальной коре (48%), затылочной коре (38%) и гиппокампе (56%), но не изменилось в мозжечке у 96-часовых крыс, получавших диазепам, по сравнению с 96-часовыми крысами, которым не вводили носитель ». (12)
«У крыс, отказавшихся от флуразепама, амплитуда опосредованных рецептором AMPA миниатюрных возбуждающих постсинаптических токов была увеличена в нейронах CA1 гиппокампа (Van Sickle et al., 2004; Xiang and Tietz, 2007). 50% -ное усиление функции рецептора AMPA было приписано увеличению доставки полипептида GluA1 из эндоплазматического ретикулума и его последующему включению в мембраны … » (9)
Результирующее увеличение проводимости одноканального рецептора AMPA и плотности синаптического рецептора может привести к образованию событий, подобных долгосрочному потенциалу (LTP), которые могут сохраняться в течение длительных периодов времени.
Повышение регуляции мРНК GluA1 может иметь значение при длительных симптомах по двум причинам: 1) CaMKII усиливает стробирование отдельных субъединиц в рецепторах AMPA, содержащих GluA1, что увеличивает проводимость одного канала (4); 2) рецепторы AMPA, содержащие субъединицы GluA1, являются единственным типом, проницаемым для Ca2 +. Следовательно, повышенная плотность вместе с улучшенным гейтингом будет способствовать увеличению притока Ca2 +, что может способствовать поддержанию LTP-подобных проявлений за счет сохранения транскрипции генов и конструирования усиливающих белков, таких как PKMζ. (14, 5)
Эти LTP-подобные явления могут усиливать эффекты острого стресса, который, как было показано, вызывает повышение активности рецепторов NMDA и AMPA в гиппокампе: «Исследования с электрофизиологической записью показали, что острый стресс, имитируемый инъекцией острого кортикостерона (глюкокортикоида), увеличивает синаптическую активность. Активность NMDAR и AMPAR как в префронтальной коре4, так и в гиппокампе. [11] Облегчение синаптической активности AMPAR и NMDAR, как предполагается, опосредуется механизмом, опосредованным зависимым от сыворотки и глюкокортикоидами киназой (SGK) Rab4 (GTPase). [4] Острое воздействие поведенческих стрессоров или введение инъекции кортикостерона увеличивает активность SGK, что позволяет ему активировать Rab4 ниже по течению. [4] Считается, что при активации Rab4 одновременно
способствовать синаптическому трафику AMPAR и NMDAR. [4] Следовательно, активность AMPAR и NMDAR увеличивается, потому что больше этих рецепторов присутствует, чтобы отвечать на входящие стимулы. » (3)
то время как изменения в GABAARs кажутся гомеостатическими изменениями, то LTP как появления в системе глутамата не являются и поэтому, вероятнопридется исчезнутьтечение долгого времени, чтобы увидеть улучшение с ассоциированными симптомами тревоги. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, могут ли эти явления происходить в нейронах в других частях мозга, где связываются бензо.
Истории успеха предлагают анекдотические доказательства того, что обращение нейроадаптивных изменений может произойти и действительно происходит в период от месяцев до лет после прекращения приема бензодиазепинов. При изучении бензодиазепинов то, что большинство исследований считает «долгосрочным» лечением бензодиазепинами, как правило, длится от 7 до 32 дней, а эффекты на нейроны после отмены обычно исследуются в любом месте от 6 часов до 7 дней после того, как абстинентный синдром был вызван. (9) Насколько мне известно, не проводилось каких-либо долгосрочных исследований, посвященных изменению нейроадаптации после отмены, связанной с долгосрочным употреблением бензо. Некоторые исследователи сделали предположения об обратимости этих изменений на основе краткосрочных исследований. Без долгих исследований, любые утверждения относительно обратимости долгосрочных изменений в экспрессии генов или LTP-подобных явлений будут необоснованными и, возможно, безрассудными. В обзоре статьи, составленной представителями Королевского колледжа психиатров и Британской ассоциации психофармакологии в 2013 году, Эштон заявил следующее:
« Воздействие на мозг длительного приема бензодиазепинов никогда не исследовалось должным образом, несмотря на сообщения многих пациентов о стойких, возможно, необратимых побочных эффектах. »

Источник - Здесь