Надежда онкобольных: технология CAR-T.
Оставлял я как-то свой комментарий под постом, а товарищ @Darkerrr попросил запилить пост. Долго собирался с написание и наконец решил поделиться своими мыслями. Сразу предупреждение: я не врач, я просто работаю в сфере биофармацевтики и общаюсь со специалистами, которые заняты подобными технологиями. Возможно данный пост даст хоть какой-то лучик надежды или же поможет когда-нибудь в жизни, ведь онкозаболевания нынче вещь нередкая, к сожалению. Постараюсь изъяснить материал простым, доступным языком.
Итак, для начала разберемся с механизмом этого заболевания, именуемого рак. Стоит отметить, что общая суть онкологических заболеваний сводится к тому, что клетки раковой опухоли не способны к самоуничтожению, апоптозу. Копнем чуть глубже, чтобы понять суть апоптоза:
Наши клетки – своеобразные ипохондрики и могут покончить с собой по любой причине: перегрев, радиационное облучение, гипоксия и многое другое. В целом клетки настолько склонны к самоубийству, что они все время получают сигнал от других клеток: «Живи-живи-живи» и прерывание этого сигнала сразу приводит к сильной депрессии, злоупотреблению алкоголя с последующим намыливанием веревки апоптозу. Забавно, что из таких вот клеток складывается организм с весьма ощутимым инстинктом самосохранения - люди. Но не путайте апоптоз с некрозом - это разные вещи.
Так вот, когда клетка понимает, что с ней что-то не так и она может начать процесс "самовыпиливания". Но иногда "что-то не так" происходит с той самой системой клетки, которая отвечает за апоптоз и клетка просто теряет способность самоубиться и начинает бесконтрольно размножаться (рис. А - нормальный механизм апоптоза, рис. В - деление раковой клетки):
И хорошо, если наша иммунная система успевает заметить данную клетку и уничтожить (да-да, ты не ослышался, в организме всегда происходят "ошибки" в работе клеток и их много). Но вот наступил тот момент, когда иммунитет не заметил и началось беспорядочное размножение опухолевых клеток. Всё бы ничего, но:
- такие клетки уже НЕ выполняют своей прямой функции (если это рак крови - то такая клетка уже не будет как-либо исполнять нужные функции, для которых она предназначена, если это клетка кожи - то же самое, в общем-то правило действительно для любого типа клетки);
- такие клетки выделяют токсичные вещества ввиду неверной работы;
- такие клетки ввиду быстрого метаболизма потребляют много энергии извне и изнутри (затрагиваются внутренние ресурсы организма);
- такие клетки имеют малое время покоя (делятся быстрее, чем здоровые клетки);
- такие клетки впоследствии вымещают здоровые клетки органа и орган перестает исполнять свою функцию.
К сожалению, у опухолевого механизма есть очень, очень неприятная вещь: умение "обмануть" собственную иммунную систему. И вот тогда начинается рак.
Собственно говоря, классическим видом лечения онкозаболеваний является хирургия (физическое иссечение пораженных тканей) и химио-/радиотерапией, при которой гибнут не только злокачественные, но также и здоровые клетки. Гарантий выздоровления при данных классических видах лечения нет, а также наносится сильный урон итак ослабленному заболеванием организму. Поэтому ученые задались вопросом, каким образом стимулировать нашу иммунную систему для того, чтобы раковая опухоль не могла "обмануть" иммунные клетки и чтобы данные клетки выполняли свою функцию - уничтожали нездоровые клетки. Таким образом и зародилась, а затем осуществилась технология CAR-T.
Технология CAR позволяет перепрограммировать собственные иммунные клетки пациента за пределами его тела, с тем чтобы создать CAR, позволяющий охотиться на раковые клетки и эффективно разрушать опухоли у пациента. Полученные клетки CAR затем используют для так называемой адоптивной иммунотерапии — разновидности иммунотерапии рака.
Повышению значимости иммунотерапии для лечения рака способствовала разработка CAR-модифицированных T-клеток, нацеленных на раковые антигены. Так например, были разработаны CAR, направленные против подопланина (PDPN), белка, который, как правило, в изобилии содержится в солидных опухолях, в том числе в клетках глиобластомы наряду с, вызванной делецией, мутантной формой рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) — белком EGFRvIII, а также против эпитопа Tn муцина MUC1 опухолевого антигена, обнаруженного при различных карциномах, что позволило (пока в опытах на мышах) успешно лечить эти заболевания.
К сожалению, в случае, когда здоровые ткани имеют те же целевые антигены, что и опухолевые клетки, терапия с помощью CAR, направленная на подобный антиген, может вызвать значительный токсический эффект. Кроме того, CD4+-Treg-клетки подавляют эффективность клеточной терапии CAR-Т. Поэтому нужно тщательно подбирать клоны CAR-Т. CAR-Т-клеточные продукты, полученные из хорошо подобранных клонов Т-клеток, имеют значительно более высокую эффективность по сравнению с продуктами, полученными из неотобранных Т-клеток, которые различаются по фенотипическому составу. Поэтому селекция и отбраковка имеют важное значение для разработки CAR-Т, где синергично сочетается противоопухолевое действие самых мощных фенотипов CD4+- и CD8+-клонов.
Снизить токсический эффект CAR на здоровые ткани можно также с помощью CAR, сконструированных так, что синтетический рецептор для одного антигена индуцирует экспрессию CAR для второго антигена. Такие Т клетки с двухрецепторным «замком-затвором» способны активироваться только в отношении опухолевых клеток, имеющих оба антигена, что повышает их избирательность в отношении именно опухолевых клеток.
Поскольку характерной особенностью примерно 50 % твёрдых опухолей является гипоксическая среда, были спроектированы Т-клетки CAR, которые реагируют на гипоксическую среду — они неэффективны, если не находятся в гипоксической среде. С этой целью к ним добавлен субдомен HIF1α (hypoxia-inducible factor 1-alpha). Введение «датчика опухолевого микроокружения» обеспечивает дополнительный уровень безопасности за счёт сведения к минимуму внецелевого действия Т-клетки CAR. Другой способ сведения к минимуму внецелевого действия Т-клетки CAR, (называемый CytomX Probody-технология), заключается в «маскировании» (блокировке) распознающего мишень участка антитела до тех пор пока Т-клетка CAR не попадёт в опухоль, где её маскировка будет удалена протеазой, уникальной для микроокружения опухоли.
В последние годы Т-клетки CAR были применены для лечения примерно 1 тысячи пациентов с поздними стадиями лейкозов и лимфом. Более половины из них до сих пор живы, а сотни полностью излечились. Подобного эффекта при данных заболеваниях с помощью классического лечения добиться было бы просто невозможно.
Резюмируя, можно сказать, что из организма пациента берется материал (кровь), из нее выделяют клетки иммунитета и "обучают" их, дав им "в руки" оружие в виде распознающего раковые клетки "ключа".
Также, с помощью данной технологии, сейчас ведутся разработки для лечения аутоиммунных заболеваний, при которых клетки иммунитета убивают собственные здоровые клетки организма.