Как работает иммунная система ч. 4
Загадка о том, как В-клетки могут производить 100 миллионов различных антител, необходимых для нашей защиты, решена в 1977 году Сусуму Тонегавой, получившим Нобелевскую премию за свое открытие. Когда Сусуму начал работать над этой проблемой, считалось, что ДНК в каждой клетке тела была одинаковой. В этом есть смысл, так как после оплодотворения яйцеклетки ДНК в яйцеклетке копируется. Эти копии затем передаются дочерним клеткам, где они копируются снова и передаются их дочерям – и так далее. Поэтому, за исключением ошибок при копировании, каждая из наших клеток должна иметь ту же ДНК, что и исходная, оплодотворенная яйцеклетка. Сусуму Тонегава предположил, что могут быть исключения. Его идея состояла в том, что все наши В-клетки могут начинаться с одной и той же ДНК, но по мере того, как эти клетки созревают, ДНК, составляющая гены антител, может изменяться и этих изменений может быть достаточно, чтобы произвести 100 миллионов различных антител, которые нам нужны.
Тонегава решил проверить эту гипотезу, сравнив последовательность ДНК легкой цепи из зрелой В-клетки с последовательностью ДНК легкой цепи из незрелой В-клетки. Конечно же, он обнаружил, что они были разными. Сусуму и другие ученые обнаружили, что зрелые гены антител создаются по модульной конструкции.
На хромосомах, кодирующих тяжелую цепь антител, каждой В-клетки содержится множество копий четырех типов модулей ДНК (сегментов генов), называемых V, D, J и C. Каждая копия данного модуля немного отличается от других копий этого модуля. Например, у человека есть около 40 различных V-сегментов, около 25 различных D-сегментов, 6 различных J-сегментов и так далее. Чтобы собрать зрелый ген тяжелой цепи, каждая В-клетка выбирает (скорее всего случайным образом) один из каждого вида генного сегмента и склеивает их вместе вот так.
Для создания генетического разнообразия хромосомы, которые вы унаследовали от матери и отца, смешиваются и сопоставляются, чтобы создать набор хромосом, который входит в вашу яйцеклетку или сперматозоид. Как только у природы матушки появляется хорошая идея, она использует ее снова и снова, а модульная конструкция — одна из ее самых лучших идей.
Селекция клона
В человеческом кровотоке насчитывается в общей сложности около трех миллиардов В-клеток. Это кажется большим количеством, но если есть 100 миллионов различных видов В-клеток (чтобы произвести 100 миллионов различных видов антител, которые нам нужны для защиты), это означает, что в среднем в крови будет только около 30 В-клеток, которые могут произвести антитело, которое будет связываться с данным антигеном (например, белок на поверхности вируса).
Другими словами, в нашем арсенале есть В-клетки, способные справиться практически с любым вредителем, но у нас не так много В-клеток одного вида. В результате, когда на нас нападают, необходимо сделать больше подходящих В-клеток. В-клетки делаются “по требованию". Но как иммунная система узнает каких В-клеток делать больше? Решение этой проблемы одно из самых изящных во всей иммунологии: принцип селекции клона.
После того, как В-клетки выбрали свой набор ДНК, необходимый для формирования “рецептов” для их белков антител с тяжелой и легкой цепью, образуется относительно небольшое количество этих белков – “тестовая партия”. Эти тестирующие антитела, называемые В-клеточными рецепторами (BCR), транспортируются на поверхность В-клетки и привязываются там своими антигенсвязывающими областями наружу. Каждая В-клетка имеет примерно 100000 BCR, закрепленных на ее поверхности, и все BCR на данной В-клетке распознают один и тот же антиген.
Рецепторы В-клеток на поверхности В-клеток действуют как “приманка". Они ищут молекулу с правильной правильную формой Fab-области, чтобы схватить родственный антиген. К сожалению, подавляющее большинство В-клеток ищут напрасно. Например, большинство из нас никогда не заразится вирусом атипичной пневмонии или вирусом СПИДа. Следовательно, те В-клетки нашего организма, которые могли бы вырабатывать антитела, распознающие эти вирусы, никогда не найдут себе подобных.
Иногда у В-клетки есть совпадение. И когда рецепторы В-клетки связываются с ее родственным антигеном, эта В-клетка активируется, чтобы удвоиться в размере и разделиться на две дочерние клетки – этот процесс иммунологи называют пролиферацией. Обе дочерние клетки затем удваиваются в размерах и делятся, образуя в общей сложности четыре клетки, и так далее. Каждый цикл роста и деления клеток занимает около 12 часов, и этот период пролиферации обычно длится около недели. К концу этого времени будет создан “клон” из примерно 20 000 идентичных В-клеток, каждый из которых имеет на своей поверхности рецепторы, способные распознавать один и тот же антиген. Теперь здесь достаточно В-клеток, чтобы организовать настоящую оборону!
После того как выбранные В-клетки пролиферируют, образуя этот большой клон, большинство из них начинают всерьез вырабатывать антитела. Антитела, продуцируемые этими отобранными В-клетками, немного отличаются от молекул антител, отображаемых на их поверхности, тем, что нет “якоря”, чтобы прикрепить их к поверхности В-клетки. В результате эти антитела транспортируются из В-клетки в кровоток. Одна В-клетка, работающая на полную мощность, может откачивать около 2000 молекул антител в секунду! После этого героического усилия большинство этих В-клеток умирает, проработав всего около недели в качестве фабрик антител.
Если подумать, то это замечательная стратегия. Во-первых, поскольку используется модульная конструкция, В-клетки используют относительно мало генов для создания достаточного количества различных молекул антител, чтобы распознать любого возможного вредителя. Во-вторых, В-клетки производятся по требованию. Поэтому вместо того, чтобы пополнять наш организм огромным количеством В-клеток, которые никогда не используются, выпускается небольшая партия клеток, которые полезны против текущего вредителя. Только после этого В-клетки быстро размножаются. В-третьих, большинство из этих клеток становятся фабриками антител, которые производят огромное количество тех самых антител, которые защищаются от вредителя. Наконец, когда вредитель побежден, большая часть В-клеток погибает. В результате у нас нет скоплений В-клеток, пригодных для защиты от прошлого вредителя и бесполезных против паразита, который нападет на нас завтра.
Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.