Как работает иммунная система, лекция 3 ч. 8 (ч. 35)
Антитела IgE
У антител IgE сложилась интересная история. В начале 1900-х годов французский врач по имени Шарль Рише плавал с принцем Монако Альбертом (тестем Грейс Келли). Принц сказал Рише, что очень странно, как некоторые люди бурно реагируют на токсин, содержащийся в укусе физалии (медуза), и что это явление достойно изучения.
Рише последовал его совету и, вернувшись в Париж, решил в качестве первого эксперимента проверить, сколько токсина требуется, чтобы убить собаку. Не спрашивайте меня, почему он решил использовать собак в своих экспериментах. Может быть, тогда вокруг было много бродячих собак, а может быть, ему просто не нравилось работать с мышами. Как бы то ни было, эксперимент прошел успешно, и он смог определить количество смертельного токсина. Однако многие из собак, которых он использовал в этом первом эксперименте, выжили, потому что они не получили смертельной дозы. Не будучи тем, кто тратит впустую хорошую собаку, Рише решил снова ввести эти “остатки” с токсином, чтобы посмотреть, что произойдет. Он ожидал, что эти животные могли бы стать невосприимчивыми к воздействию токсина, и что первая инъекция обеспечила бы защиту (профилактику) от второй инъекции. Вы можете представить его удивление тогда, когда все собаки умерли – даже те, которые получили крошечное количество токсина при второй инъекции. Поскольку первая инъекция имела противоположный эффект защиты, Рише придумал слово “анафилаксия” для описания этого явления ("ана" - префикс, означающий “противоположный”). Рише продолжил эти исследования по анафилактическому шоку, и в 1913 году он получил Нобелевскую премию за свою работу. Я предполагаю, что один из уроков из этого состоит в том, что если принц предлагает вам что-то изучить, вы можете серьезно отнестись к его совету!
Иммунологи теперь знают, что анафилактический шок вызывается дегрануляцией тучных клеток. Подобно макрофагам, тучные клетки — это белые кровяные клетки, которые располагаются под всеми открытыми поверхностями (например, под кожей или слизистым барьером). Как и клетки крови, тучные клетки очень долговечны: они могут годами выживать в наших тканях. Там они ждут, чтобы защитить нас от заражения паразитами, которые проникли через наши защитные барьеры.
Безопасно хранящиеся внутри тучных клеток “гранулы” содержат все виды предварительно активированных фармакологически активных химических веществ, самое известное из которых — гистамин. Действительно, тучная клетка настолько полна этих гранул, что ее название происходит от немецкого слова Mästung, что означает “хорошо накормленный”. Когда тучная клетка сталкивается с паразитом, она экспортирует свои гранулы (т. е. “дегранулирует”) и сбрасывает содержимое этих гранул на паразита, чтобы убить его. К сожалению, помимо уничтожения паразитов, дегрануляция тучных клеток также может вызвать аллергическую реакцию и, в крайних случаях, анафилактический шок. Вот как это работает.
Антиген (например, токсин физалии), который может вызвать аллергическую реакцию, называется аллергеном. При первом контакте с аллергеном некоторые люди по причинам, которые далеко не ясны, вырабатывают много антител IgE, направленных против аллергена. У тучных клеток есть рецепторы (IgE-рецепторы) на своей поверхности, которые могут связываться с константной областью (Fc) этих IgE-антител. И когда это происходит, тучные клетки становятся бомбами, которые готовы взорваться.
При повторном воздействии аллергена антитела IgE, которые уже связаны с поверхностями тучных клеток, могут связываться с аллергеном. Поскольку аллергены обычно представляют собой белки с повторяющейся последовательностью, аллерген может сшивать многие молекулы IgE на поверхности тучных клеток, соединяя рецепторы IgE вместе. Эта кластеризация рецепторов IgE аналогична сшиванию рецепторов В-клеток в том смысле, что объединение многих из этих рецепторов приводит к отправке сигнала. В этом случае, однако, сигнал говорит “дегранулировать”, и тучная клетка реагирует, сбрасывая свои гранулы в окружающие ткани.
Гистамины и другие химические вещества, выделяемые из гранул тучных клеток, повышают проницаемость капилляров, так что жидкость выходит из капилляров в ткани – вот почему у вас появляется насморк и слезящиеся глаза, когда у вас аллергическая реакция. Обычно это довольно локальный эффект, но если токсин распространяется по всему организму и вызывает массовую дегрануляцию тучных клеток, все может стать серьезным. В таком случае выделение жидкости из крови в ткани может уменьшить объем крови настолько, что сердце больше не сможет эффективно перекачивать, что приведет к сердечному приступу. Кроме того, гистамин из гранул может вызвать сокращение гладких мышц вокруг трахеи, затрудняя дыхание. В крайних случаях это сокращение может быть достаточно сильным, чтобы вызвать удушье. Большинству из нас не нужно беспокоиться о том, что нас ужалит физалия. Однако некоторые люди вырабатывают много антител IgE в ответ на пчелиный токсин, и для этих людей укус пчелы может быть смертельным. Около 1500 американцев ежегодно умирают от анафилактического шока.
Это подводит нас к интересному вопросу: почему В-клеткам все равно разрешено переключать класс антител, которые они производят? Не было бы безопаснее просто придерживаться старых добрых антител IgM? Я так не думаю. Предположим, у вас вирусная инфекция дыхательных путей, приводящая к обычной простуде. Вы бы хотели остановиться на производстве только антител IgM? Конечно, нет. Вы бы хотели, чтобы много антител IgA выделялось в слизь, которая выстилает ваши дыхательные пути, чтобы связать этот вирус и помочь удалить его из вашего организма. С другой стороны, если у вас паразитарная инфекция (например, черви), вы бы хотели, чтобы вырабатывались антитела IgE, потому что антитела IgE могут вызывать дегрануляцию таких клеток, как тучные клетки, что делает жизнь этих червей невыносимой. Таким образом, красота этой системы заключается в том, что различные классы антител уникально подходят для защиты от различных вредителей.
Теперь предположим, что можно было бы организовать так, чтобы ваша иммунная система вырабатывала антитела IgG, когда у вас заражен большой палец ноги, антитела IgA, когда у вас простуда, или антитела IgE, когда у вас паразитарная инфекция? Разве это не было бы элегантно? Что ж, оказывается, именно это и происходит! Вот как это работает.
Переключение классов антител контролируется цитокинами, с которыми сталкиваются В-клетки: определенные цитокины или комбинации цитокинов влияют на В-клетки, чтобы переключиться на тот или иной класс. Например, если класс В-клеток переключается в среде, богатой ИЛ-4 и ИЛ-5, они предпочтительно переключают свой класс с IgM на IgE – как раз для этих червей. С другой стороны, если вокруг много ИФН-γ, В-клетки переключаются на выработку антител IgG3, которые очень эффективны против бактерий и вирусов. Или, если цитокин, называемый ТФРβ (трансформирующий фактор роста), присутствует во время переключения класса, В-клетки предпочтительно переключаются с производства антител IgM на антитела IgA, которые идеально подходят для обычной простуды. Таким образом, чтобы гарантировать, что реакция антител будет подходящей для данного вредителя, все, что требуется, — это присутствие правильных цитокинов, когда В-клетки переключаются на классы. Но как это осуществить?
Вы помните, что вспомогательные Т-клетки служат “защитными” клетками, которые определяют направление ответа иммунной системы. Один из способов, которым они это делают, — это производство цитокинов, которые влияют на В-клетки, чтобы создать класс антител, который подходит для защиты от данного вредителя. В следующих трех лекциях я расскажу, как Т-клетки узнают, какие цитокины вырабатывать, когда мы будем обсуждать преставление антигена и активацию и функцию Т-клеток. Сейчас я просто подведу итог: в ответ на цитокины, вырабатываемые Th-клетками, В-клетки могут переключаться с выработки антител IgM на выработку одного из других классов антител. В результате приобретенная иммунная система может реагировать антителами, специально разработанными для каждого вида вредителей — будь то бактерия, вирус гриппа или червь. Что может быть лучше этого?!
Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.