Оспа обезьян — зоонозный вирус. До сих пор он передавался человеку в основном от животных. В ходе вспышки в США люди заболевали в результате контактов с зараженными домашними грызунами — не только через укус или царапину, полученные от зверька, но и от простого прикосновения к ним или их подстилке. Также инфекция может проникнуть в организм человека в результате употребления в пищу мяса и субпродуктов зараженных животных без необходимой термической обработки.