2019-nCoV: в начале долгого пути⁠⁠

Заметьте, я выражаю свое личное мнение о проблеме, которое сложилось на основе ознакомления с различными источниками новостей. Я не претендую на то, что мое мнение непререкаемо истинно, в нем отсутствуют ошибки, а картина освещена в полном объеме. Некоторые вещи умышленно подаются в упрощенном виде, но передают суть.

ОСТОРОЖНО! Многа букав!

Лирическое отступление. Здравствуйте, дорогие читатели, с Вами снова Genetor. Приступив к написанию этой заметки, я, широко размахнувшись, взялся просматривать тематическую литературу, которой изрядно накопилось за последнюю неделю. Но, пересмотрев ее, мой пыл изрядно подугас. О чем же пишут? Пишут, что люди болеют; некоторые умирают; рентгенологи публикуют статьи з исследованиями состояния легких больных; здравоохранительные организации публикуют рекомендации. Исследуют генетическую нестабильность вируса: тот продолжает активно мутировать, но пока ничего серьезного так и не вымутировал. Наконец, вышла отличная (с научной точки зрения) статья (Zhou et al., 2020), где между всего прочего, экспериментально подтверждены входные врата 2019-nCoV – ACE2 рецептор (о чем мы догадывались на основании теоретического моделирования, Wan et al., 2020). Но замечательных прорывов в понимании биологии, эпидемиологии и способов лечения 2019-nCoV мною замечено не было – пожалуй, к Вашему разочарованию. Повторю это опять: мы находимся на этапе накопления знаний о проблеме. Тем не менее, хотелось бы поделится некоторыми вещами, которые показались интересными. Итак.

Оглавление.

Пути передачи: что нового?

Перспективы лечения болезни.

Прогнозы: цитаты замечательных людей.

Источники.

ИМХО.

Пути передачи: что нового?

Нам уже известно, что 2019-nCoV способен передаваться воздушно-капельным путем (например, https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/about/transmission...). Интересно, что для заражения достаточно даже попадания содержащих частицы вируса аэрозолей на слизистую глаза (Lu et al., 2020). Так же мы знаем, что частицы вируса обнаружены в кале (например, Holshue et al., 2020). Недавно стало известно и о вертикальном способе передачи вируса – от матери к младенцу (https://www.bbc.com/news/world-asia-china-51395655). Это весьма драматично, но грипп, к примеру, тоже на это способен (Vásquez et al., 2010). Наконец, на прошлой неделе, было выдвинуто утверждение, что 2019-nCoV способен к передаче от асимптоматичного носителя (Rothe et al., 2020). Это, как Вы помните, было сделано на основе случая в Германии, где китаянка на семинаре заразила кучу немцев. Недавно же выяснилось, что она была не такая уж бессимптомная: таки во время путешествия в Германию плохо себя чувствовала, страдала от мышечных болей и пила жаропонижающие (https://edition.cnn.com/asia/live-news/coronavirus-outbreak-...). Это ставит под сомнение возможность заражения от бессимптомного носителя, или, по крайней мере, значительно уменьшает эту возможность. Согласитесь, это вселяет оптимизм.

Перспективы лечения болезни.

Мне посчастливилось наткнутся на замечательный обзор, в котором рассматриваются имеющиеся и перспективные способы лечения 2019-nCoV (Kruse et al., 2020). Кратко изложу основные идеи из него.

В предыдущей заметке мы рассматривали жизненный цикл 2019-nCoV. Итак, как мы уже знаем, 2019-nCoV использует рецептор ACE2 для того, чтобы попасть внутрь клетки. С АСЕ2 рецептором 2019-nCoV взаимодействует своими S-белками суперкапсида. В клетке он умножает свой геном и синтезирует множество белков суперкапсида, которые позже используются для сборки вирусной частицы. Каждый из этих этапов – перспективная цель для тех или иных лекарств: ведь если хоть один будет нарушен, воспроизведение вирусы прервется (Рис. 2).

1) Если мы не дадим 2019-nCoV попасть в клетку (Рис. 3А), его путешествие закончится. Как же можно это реализовать?

- Использование антител, связывающих S-белки вируса (Рис. 3Б). Как Вы помните, этим способом действует наш иммунитет. Чтобы помочь ему, можно искусственно «сделать» много нужных антител, а потом ввести их в кровоток больного человека, где они уже и возьмутся за дело. Для этого, нужно получить в больших количествах S-белок (например, из клеток генетически модифицированных бактерий) и ввести его крупным животным (коровам, овцам, коням). Их иммунная система выработает необходимые антитела, которые ми изымем и используем для лечения людей. Другой способ – использование антител, выработанных только что переболевшими людьми. Для этого плазму переболевших с большой концентрацией антител передают больным. Трансфузия плазмы – хорошо известный и отработанный метод. Подобный способ, к примеру, был эффективно использован для лечения эболы (Kraft et al., 2015). Увеличение количества выздоровевших позволит создать банк плазмы с нужными антителами и использовать его для лечения. Старые добрые способы, но рабочие.

- Так как мы живём в 21 веке, современная биоинженерия берет идею антител, и развивает ее дальше. Ведь мы можем просто блокировать АСЕ2 рецепторы сами по себе. Для этого можно синтезировать маленький кусочек S-белка, ответственный за связывание с АСЕ2 (Рис. 3В), и доставить его в больших количествах больному. АСЕ2 будут заблокированы, а нашему 2019-nCoV не будет с чем связываться. Подобное уже было испробовано на SARS (Wong et al., 2004). А можно пойти и в обратном направлении – использовать искусственно созданные АСЕ2 рецепторы в больших количествах, чтобы связать S-белки 2019-nCoV (Рис. 3Г). И этот подход уже был испробован на SARS (Li et al., 2003). Наконец, можно пойти еще дальше, и «пришить» кусочки нормального человеческого антитела как к фрагменту S-белка, так и к свободному АСЕ2 рецептору (Рис. 3Д), что сделает их более стабильными в кровотоке, менее вредными и даст им большие шансы быть доставленными туда, куда нужно. Подобные эксперименты также уже были сделаны на SARS/MERS (Moore et al., 2004; Du et al., 2013). Важно отметить, что использование генетически модифицированных бактерий дает возможность производить все вышеупомянутые белки быстро и в больших количествах.

2) Вирус попал в клетку. Как его остановить уже там?

- Сперва можно создать проблемы для копирования его генетической информации. Для этого рассматривают ремдезивир, у которого доказана эффективность против MERS (Sheahan et al., 2020). Более того, уже начаты клинические исследования ремдезивира для лечения (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04252664) 2019-nCoV.

- Еще можно воспрепятствовать синтезу вирусных белков. Для этого рассматривают лопинавир/ритонавир, у которых существует доказанная эффективность против SARS (Chu, 2004; Sheahan et al., 2020).

Интересно, что в Таиланде уже отмечены случаи эффективного использования для лечения довольно старых (70 лет) людей, больных 2019-nCoV (https://edition.cnn.com/asia/live-news/coronavirus-outbreak-...).

Как видите, работы по поиску оптимального лекарства ведутся. Более того, существующие препараты уже в ближайшие месяцы могут доказать свою эффективность против 2019-nCoV.

Прогнозы: цитаты замечательных людей.

Каково же видения перспективы эпидемии 2019-nCoV (и да, это не пандемия, а эпидемия)? Привожу некоторые точки зрения.

1. (Thompson, 2020) Точка зрения основана на том, что R0 = 2.2. Автор считает сомнительным бессимптомную передачу вируса (смотри предыдущий пункт) и отмечает, что при R0 = 2.2 достаточно предотвратить половину случаев заражения для купирования инфекции.

2. (https://edition.cnn.com/2020/02/05/asia/coronavirus-endgame-...) Точка зрения John Nicholls (профессор патологии Гонконгского Университета): «Эпидемия SARS была сведена на нет ответственным отношением к гигиене – например, частым мытьем рук – и повышенной температурой и влажностью летних месяцев. Так же случится и с этим вирусом. Закончится все, как и с SARS, но мир полихорадит еще месяцев пять».

3. (https://edition.cnn.com/2020/02/05/asia/coronavirus-endgame-...) Точка зрения Malik Peiris (виролог Гонконгского Университета, советник ВОЗ): «Хотя и смертность от 2019-nCoV выглядит угрожающе, мы не учитываем случаев мягкого и бессимптомного течения болезни – а кажется, что таких случаев предостаточно. Поэтому, серьезность этого заболевания меньше, чем кажется и общие итоги могут быть не такими пугающими, как кое-кто считает».

4. Два интересных сценария развития событий, при условии, что удержать в Китае вирус не удастся, описаны в (https://www.statnews.com/2020/02/04/two-scenarios-if-new-cor...). В первом, 2019-nCoV присоединяется к уже циркулирующим в человеческой популяции коронавирусам и становится спутником человечества навсегда: собирая то тут, то там сколько-то смертей в год. В втором, если 2019-nCoV (как и другие коронавирусные возбудители) окажется менее активным в теплые и влажные летние месяца, нас ожидает новое сезонной заболевания, по типу гриппа. В этом случае весьма вероятно, что вирус будет мутировать в сторону понижения летальности и повышения инфекционности.

Источники.

Chu, C. M. (2004). Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax, 59(3), 252–256. doi: 10.1136/thorax.2003.012658.

Du, L., Kou, Z., Ma, C., Tao, X., Wang, L., Zhao, G., … Jiang, S. (2013). A Truncated Receptor-Binding Domain of MERS-CoV Spike Protein Potently Inhibits MERS-CoV Infection and Induces Strong Neutralizing Antibody Responses: Implication for Developing Therapeutics and Vaccines. PLoS ONE, 8(12). doi: 10.1371/journal.pone.0081587.

Holshue, M. L., Debolt, C., Lindquist, S., Lofy, K. H., Wiesman, J., Bruce, H., … Pillai, S. K. (2020). First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. New England Journal of Medicine. doi: 10.1056/nejmoa2001191.

Kraft, C. S., Hewlett, A. L., Koepsell, S., Winkler, A. M., Kratochvil, C. J., Larson, L., … Ribner, B. S. (2015). The Use of TKM-100802 and Convalescent Plasma in 2 Patients With Ebola Virus Disease in the United States. Clinical Infectious Diseases, 61(4), 496–502. doi: 10.1093/cid/civ334.

Kruse, R. L. (2020). Therapeutic strategies in an outbreak scenario to treat the novel coronavirus originating in Wuhan, China. F1000Research, 9, 72. doi: 10.12688/f1000research.22211.1.

Li, W., Moore, M. J., Vasilieva, N., Sui, J., Wong, S. K., Berne, M. A., … Farzan, M. (2003). Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature, 426(6965), 450–454. doi: 10.1038/nature02145.

Lu, C.-W., Liu, X.-F., & Jia, Z.-F. (2020). 2019-nCoV transmission through the ocular surface must not be ignored. The Lancet. doi: 10.1016/s0140-6736(20)30313-5.

Moore, M. J., Dorfman, T., Li, W., Wong, S. K., Li, Y., Kuhn, J. H., … Choe, H. (2004). Retroviruses Pseudotyped with the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Spike Protein Efficiently Infect Cells Expressing Angiotensin-Converting Enzyme 2. Journal of Virology, 78(19), 10628–10635. doi: 10.1128/jvi.78.19.10628-10635.2004.

Rothe, C., Schunk, M., Sothmann, P., Bretzel, G., Froeschl, G., Wallrauch, C., … Hoelscher, M. (2020). Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. New England Journal of Medicine. doi: 10.1056/nejmc2001468.

Sheahan, T. P., Sims, A. C., Leist, S. R., Schäfer, A., Won, J., Brown, A. J., … Baric, R. S. (2020). Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nature Communications, 11(1). doi: 10.1038/s41467-019-13940-6.

Thompson, R. (2020). Pandemic potential of 2019-nCoV. The Lancet Infectious Diseases. doi: 10.1016/s1473-3099(20)30068-2.

Vásquez, R. D., Chávez, V. M., Gamio, I. E., Muñoz, R. I., Polar, M. F., Montalvo, R., Ticona, E. (2010). Probable vertical transmission of the influenza virus A (H1N1): apropos of a case. Rev Peru Med Exp Salud Publica. doi: 10.1590/s1726-46342010000300022.

Wan, Y., Shang, J., Graham, R., Baric, R. S., & Li, F. (2020). Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS. Journal of Virology. doi: 10.1128/jvi.00127-20.

Wong, S. K., Li, W., Moore, M. J., Choe, H., & Farzan, M. (2004). A 193-Amino Acid Fragment of the SARS Coronavirus S Protein Efficiently Binds Angiotensin-converting Enzyme 2. Journal of Biological Chemistry, 279(5), 3197–3201. doi: 10.1074/jbc.c300520200.

Zhou, P., Yang, X.-L., Wang, X.-G., Hu, B., Zhang, L., Zhang, W., … Shi, Z.-L. (2020). A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. doi: 10.1038/s41586-020-2012-7.

Теперь ИМХО. Так или иначе, похоже, что стремительное вымирание человечества отменяться и пора задуматься, куда девать патроны, тушенку, ОЗК и т.д. Но и скорой победы над 2019-nCoV не предвидится: эпидемия будет набирать обороты в Китае, забирая ежедневно множество жизней. Очень крупных вспышек за пределами Китая, мне кажется, не будет. Хотя, исключать спорадические случаи заболевания за пределами Китая нельзя. Взять, к примеру, недавний случай в Франции, где британец, побывав в Сингапуре, заразил пятерых соотечественников (https://www.reuters.com/article/us-health-china-france/five-...). Но их, надеюсь, будет легко брать на себя местная медицина. В общем, нас ждут еще месяцы (а то и годы, а может и вся жизнь) с 2019-nCoV. И, очень надеюсь, для большинства встречи с ним будут проходить исключительно по новостям. Тем временем будут вестись работы по изучению всего, связанного с проблемой: лекарства, вакцины, свойства вируса и т.д. Так что, похоже, надежды в скором времени умереть от 2019-nCoV (у кого они были) не оправдаются.

Искренне Ваш,

Genetor.