Наши внутренние войска: потуши пожар воспаления
В последнем посте я рассказал о природных антибиотиках, а сегодня пора поговорить о том, как и почему завершается иммунный ответ.
Апоптоз
Как говорят мудрецы, смерть несомненна, жизнь неопределенна. Все имеет начало и конец, конечны и наши клетки. В них существует особый механизм - апоптоз - на случай, если что-то пошло не так. Апоптоз - программированная (регулируемая) гибель клеток. В этом определении акцент на слове “программированная” - то есть такая, которая происходит по плану. Напротив, некроз - это преждевременная, незапланированная смерть клетки (например, вследствие травмы или инфекции).
Гены апоптоза или «программа смерти» есть в каждой клетке, но они спят до той поры, пока не получат сигнал к активации. Сигналы к началу апоптоза могут быть получены извне через специальные “рецепторы смерти” или же изнутри в результате каких-то биохимических происшествий. Какой бы ни была причина, в результате апоптоза клеточная ДНК и белки разрушаются, клетка “распадается” на маленькие фрагменты (апоптотические тельца). После смерти клетки её остатки поглощаются соседними клетками, макрофагами и дендритными клетками. Иммуноциты, выполнившие свою задачу, покидают сей бренный мир путем апоптоза. Т-лимфоциты-киллеры, обнаружившие инфицированную клетку, посылают ей специальный “смертельный сигнал”, и такая клетка тоже совершает харакири апоптоз. Ежедневно в человеческом теле гибнут миллиарды клеток в результате апоптоза.
В результате апоптоза клетка “распадается” на маленькие обособленные апоптотические тельца. Полное видео можно найти здесь
Снова про воспаление
Иммунная реакция начинается с воспаления - ответа организма на любое повреждение. Там, где нарушена целостность тканей, разгорается воспалительный пожар. Слово “пожар” здесь метафорично, но в нем есть и доля правды, ведь с точки зрения метаболизма в очаге воспаления происходит “пожар обмена” - усиление обмена веществ. Откуда организм знает, что его клетки повреждены? А как солдат на поле боя может понять, что его товарищ ранен или убит? Он увидит что-то непривычное, страшное, ужасное: кровь, торчащие наружу кости, оторванные конечности. Точно так же и клетка при повреждении или разрушении обнажает свои внутренние элементы, которые при соприкосновении с межклеточной средой и другими клетками вызывают каскад химических реакций. Среда в очаге повреждения становится кислой, ткани набухают, появляется боль, усиливается приток крови. Вместе с кровью к месту военных действий подтягиваются иммунные войска.
Нейтрофилы первыми несутся в очаг инфекции, даже не зная кто там - они особо не разбираются и стреляют по всем подряд, даже по своим (здоровым клеткам, которые рядом). Базофилы и тучные клетки выделяют гистамин и серотонин и призывают к месту вторжения как можно больше крови. Частенько они переусердствуют и дают нам аллергию (но не только они в этом повинны, будет отдельный пост). Тут же моноциты и макрофаги готовы проглотить микробов, погибшие клетки и другой биомусор, оказавшийся в пределах досягаемости. И это только врожденный иммунитет.
Короткое видео про воспаление, взятое отсюда. Я только добавил перевод и некоторые комментарии (русский текст в анимации).
Если врожденный иммунитет не смог остановить инфекцию, подключается приобретенный. Далее, как вы знаете, дендритные клетки транспортируют все подозрительные вещества в лимфоузлы, где лимфоциты учатся распознавать один конкретный микроб (а точнее, его часть - антиген) и, как только научились, иммунная система производит миллионы клонов лимфоцитов, одни из которых убивают инфицированные клетки, а другие производят антитела.
Все это сопровождается выделением цитокинов - химических веществ, которые сигнализируют клеткам об опасности и координируют работу разных иммуноцитов. И ещё не забудьте про расширенные сосуды, усиленное кроветворение, подъем общей температуры, повышенный синтез белков острой фазы (с-реактивный белок, например) и кучу других клеток, которые напрямую не относятся к иммунитету, но участвуют в воспалении (эпителий, эритроциты, тромбоциты). Выходит довольно большая армия. Как же её усмирить?
Регуляция иммунитета
Регуляция иммунитета начинается уже с рождения самих иммунных клеток. Например, нейтрофилы погибают через 4-12 часов после выхода из костного мозга в кровь, а в очаге воспаления погибают ещё быстрее (например, после поедания микроба). Эозинофилы и базофилы погибают после дегрануляции (то есть после того, как выпустили наружу содержимое гранул).
Итак, нейтрофилы, базофилы и эозинофилы - клетки, которые погибают вскоре после выполнения защитных функций. Но кроме этих клеток есть ещё моноциты, макрофаги, лимфоциты - они живут гораздо больше своих короткоживущих товарищей. Они тоже спешат в очаг воспаления, дабы восстановить там мир и покой.
До какой же поры будет происходить весь этот крестный ход? Почему воспаление всё-таки заканчивается? Откуда оно знает, что пришло время утихнуть? Наверное, постоянный читатель за 40 с лишним постов убедился, насколько сложная и взаимосвязанная иммунная система. Ничто не работает само по себе, никакая иммунная клетка не атакует микроб или свою собственную клетку без причины.
Например, макрофаг активируется, если его рецептор связался со “знакомой” молекулой на поверхности бактерии (рецепторы узнавания чужого). Эта связь породила каскад реакций в макрофаге: он зашевелился, запустил внутри себя фабрику по производству ферментов и активных форм кислорода, цитоскелет перестроился, выросли псевдоножки, и наш защитник, окутав бактерию, проглотил её словно булку. Но бактерии больше нет, ничто не посылает сигнал внутрь макрофага, и фабрика по уничтожению перестает работать, так как отсутствует сигнал к уничтожению.
Фагоцит активируется при соприкосновении с бактерией. После того, как бактерия уничтожена, фагоцит переходит в “штатный” режим.
Эта абстрактная модель иллюстрирует простую, на мой взгляд, мысль: иммунитет жжет огнем до тех пор, пока есть какой-то стимул (инородное тело, микроб, опухоль и т.д.)
Итак, самый важный принцип: главный регулятор иммунного ответа - антиген. Нет антигена - нет иммунной реакции. Иммунитет как зажигалка: пока палец держит рычаг, пламя горит, отпустили кнопку - пламя погасло.
Конечно, здесь не всё так просто. Вспомним, что иммунные и некоторые другие клетки выделяют такие цитокины, как интерфероны, интерлейкины, фактор некроза опухоли, усиливающие воспалительную реакцию и активирующие другие иммунные клетки. Поэтому, даже если антиген удален из организма, иммунный ответ может продолжаться по инерции, расходуя ресурсы организма и повреждая здоровые ткани. Поэтому полагаться только на элиминацию (удаление) антигена из тканей эволюция не могла и придумала дополнительные механизмы.
Дабы оградить организм от влияния цитокинов, природа сделала их локальными и короткоживущими. Они разрушаются сравнительно быстро, от нескольких минут до часов. Цитокины даже не успевают попасть в кровь, их действие происходит в пределах очага инфекции. Этому, кстати, способствует и локальный отек в месте воспаления - отек как раз и нужен, чтобы ограничить попадание в кровь любого патогена (бактерию, вирус, яд, поврежденные ткани и т.д.) Итак, химическая структура и локальный отек способствуют быстрому устранение эффектов цитокинов и не распространению их по крови. Конечно, небольшое количество цитокинов может попасть в кровь, но этого недостаточно для биологического эффекта.
Пример взаимной активации цитокинами
Именно поэтому активность клеток определяется не только наличием антигена, цитокинов, но и сдерживающими факторами - противовоспалительными. Вещества, подавляющие воспаление, начинают вырабатываться практически сразу с начала развития иммунной реакции. Так, многие клетки наряду с воспалительными цитокинами вырабатывают интерлейкин-10, который подавляет активность иммунных клеток и других цитокинов. Кроме того, одни воспалительные цитокины подавляют выработку других (конкурентное действие): например, интерлейкин-6 тормозит интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли. А простагландины снижают активность макрофагов, нейтрофилов и лимфоцитов.
Таким образом, воспаление - это тонко настраиваемый баланс между воспалительными и противовоспалительными факторами. Вначале воспалительной реакции перевес смещен в сторону воспаления, но по мере избавления от антигена весы смещаются в противовоспалительную сторону.
Итак, самым главным стимулятором иммунитета является антиген. Удаление антигена из организма - основной фактор прекращения иммунных реакций. Кроме этого, почти одновременно с воспалением (с небольшой задержкой) начинают работать противовоспалительные факторы. Остается разобраться с миллионами клонов Т- и B-лимфоцитов, которые получились в результате иммунного ответа на конкретный антиген. А также - рассмотреть особые вещества для подавления иммунитета - глюкокортикоиды. Об этом - в следующем посте.