Биохакинг: начало
Первому китайскому императору Цинь Шихуанди очень хотелось стать бессмертным. Для этого он устраивал экспедиции на мистическую гору, где якобы жил тысячелетний волшебник, готовый поделиться своим секретом. Придворный колдун Сюй Фу ходил в эту экспедицию два раза. Первый раз оказался неудачным, а во второй раз Фу взял с собой 50 кораблей и 1000 девственниц и девственников — но назад так и не вернулся (говорят, он решил не встречаться с разгневанным императором и ушёл колонизировать Японию). Умер Цинь Шихуанди в 49 лет, скорее всего — из-за употребления пилюль бессмертия, содержащих ртуть. Принимать пилюли императору порекомендовали алхимики и врачи.
В каком-то смысле Цинь Шихуанди был биохакером — правда, вместо продления жизни он лишь сократил её. Вскоре в Китае появились и другие влиятельные и богатые энтузиасты, умиравшие при попытках достичь бессмертия. От пилюль и эликсиров бессмертия погиб молодым десятый император династии Цзинь, умерли одиннадцатый император династии Мин и пятый император династии Ци. А вот Дао-у-ди, основатель Северной Вэй, был осторожнее: он построил государственную алхимическую лабораторию и ставил опыты на заключённых-смертниках. Заключённых перетравили немало, но эликсира так и не нашли.
На эту тему у меня есть любимая цитата из игры Darkest Dungeon: «Overconfidence is a slow and insidious killer» — «Чрезмерная самоуверенность убивает медленно и исподтишка». Ложные идеи тысячи лет убивали людей — и продолжают это делать до сих пор. Так, в 2023 году студентка медицинского вуза Анна Коляда рассказывала в соцсетях, как лечит себя и бойфренда иммуностимулятором, основанным на плаценте. В итоге она попала в больницу с высокой температурой, септическим шоком, жидкостью в лёгких, заражением крови и отказом сердца. Девушка погибла, её парень, который тоже попал в реанимацию, выжил. Оказалось, что лекарство из плаценты слишком долго простояло в капельнице — и в него попала инфекция. К слову, у Анны и её бойфренда не было никакого рационального основания принимать это лекарство — нет никаких доказательств, что препарат является безопасным и эффективным. Да и вообще, хороших исследований в пользу того, что это плацента может бороться с инфекцией, улучшать иммунитет, продлевать жизнь — нет. Есть лишь единственная статья в российском научном журнале — на выборке в 28 человек, без ослепления и рандомизации.
А в 2018 году погиб Аарон Трейвик — 28-летний основатель стартапа Ascendance Biomedical. Он утонул в камере сенсорной депривации. Вскрытие показало, что в крови мужчины зашкаливал уровень кетамина — галлюциногенного наркотика. Трейвик был известным активистом, ратующим за радикальное продление жизни. Он ставил на себе эксперименты: вводил под кожу инъекции, проводил самодельную генную терапию, поглощал большие дозы кетамина. Многие биохакеры считали, что с помощью кетамина можно «взломать» мозг и «перезапустить свои нейромедиаторы». И действительно, некоторые исследования на людях и мышах показывали, что кетамин можно использовать как антидепрессант. Но гораздо лучше кетамин известен как анестетик и галлюциноген. Врачи отмечают, что его применение может приводить к галлюцинациям, психозу, понижению болевого порога, нарушениям координации, параличу и различным физическим повреждениям. Люди, принимающие кетамин, чаще попадают в ДТП, травмируются при прыжках с высоты и... тонут.
И Анна Коляда, и Аарон Трейвик хотели сделать как лучше и продлить свою жизнь. Я хочу того же самого — и поэтому рассматриваю эти трагические истории как предостережение. Не стоит вводить в свой организм сомнительные препараты. Наука вот-вот раскроет тайну старения — поэтому будет особенно обидно умереть сейчас от передозировки каких-нибудь лекарств, якобы повышающих работоспособность мозга. Это как приехать на вокзал и понять, что поезд уехал всего минуту назад.
С другой стороны, люди видят: наука постоянно обещает, что «совсем скоро создаст препараты от старости» — а лекарств всё нет и нет. Поэтому энтузиасты-биохакеры взяли дело в свои руки. Им не нравится, что учёные твердят одно и то же: «Хотите долго жить — не курите, придерживайтесь средиземноморской диеты, больше двигайтесь и высыпайтесь». Или даже выдают что-то бесполезное из разряда: «Ну, согласно исследованиям, женатые мужчины живут дольше, чем холостяки, а в Швейцарии люди в среднем живут дольше, чем в России... а еще женщины живут дольше мужчин». Но ни эмиграция в Цюрих, ни женитьба, ни ежедневная зарядка старение не побеждают.
В общем, я понимаю людей, которые пытаются «взломать» старость и заставить свой организм работать по-другому с помощью разных экспериментов. Все биохакеры — именно так называют этих энтузиастов — очень разные, но их объединяют две вещи:
Они надеятся, что радикальное продление жизни возможно;
Они недовольны тем, как медленно к этой цели движется наука.
Небольшой оффтоп: лет 20 назад биохакерами называли людей, которые верили в этику хакерского сообщества. Они выступали за доступность ресурсов каждому, свободу информации и знаний. То есть это была субкультура хакерства, но в сфере биотехнологий. Я отлично помню те времена: биохакеры не вводили себе никаких препаратов, зато разрабатывали программу для анализа ДНК с открытым кодом, создавали бесплатные чертежи для лабораторий био-3D-печати и даже наборы для генетической модификации прямо в гараже. А ещё биохакеры-активисты публиковали инструкции по созданию дешёвых аналогов сверхдорогих лекарств, чтобы сделать их доступными всем.
А вот кто такие биохакеры сегодня? Судя по популярным постам и аккаунтам самопровозглашенных исследователей в социальных сетях, Biohacking is...
когда ты решаешь порадовать любимую, вживив себе под лобковую кость вибрирующий имплантат;
когда ты гадаешь по ногтям;
когда ты путешествуешь по вселенной тренингов духовного развития;
когда она «дрессирует твои митохондрии», а потом переливает свою молодую кровь и пересаживает микрофлору из нижних отделов кишечника;
когда ты становишься «хозяином своего тела и разума, властелином своей реальности», прослушав курс всего лишь за 35 900 рублей;
когда ты делаешь приседания и иглоукалывания по особой авторской методике.
Всё это — реальные примеры биохакинга. К сожалению, сегодня этот термин означает всё что угодно и поэтому не означает ничего. Недобросовестные деятели не впервые «угоняют» вполне пристойное слово, имитируют с его помощью свою якобы принадлежность к миру науки и пытаются таким образом обогатиться.
Очень грубо современных биохакеров я бы разделил на две группы. Первая — это разные продвинутые персонажи, часто технари и даже учёные, которые пытаются «взломать организм» с опорой на науку, но по своему разумению. Одни годами принимают множество таблеток и биодобавок, экспериментируют с диетами. Другие увлеклись селф-трекингом — они постоянно измеряют параметры своего тела. Они даже называют этот слепок данных «оцифрованным Я» (quantified self), или «автономным Я». Самые продвинутые селф-трекеры нанимают десятки профессиональных врачей, мониторят все свежие медицинские статьи и регулярно сдают анализы.
Вторая группа биохакеров предпочитают более эзотерические практики — от медитации и акупунктуры до музыкальной терапии. и Эликсиры для мозга и всякие БАДы они тоже принимают, но параллельно пытаются укрепить личность через биохакинг чакр!
Вот эта вторая группа «биохакеров» мне не очень интересна. Намного любопытнее биохакеры, которые ставят квазинаучные эксперименты на себе. Среди них есть настоящие знаменитости. И между этими знаменитостями, такое ощущение, идёт соревнование: кто потратит больше всех денег или примет больше всего таблеток. Так, я знаю четырёх селф-трекеров, которые называют себя «самыми измеренными людьми на планете». А абсолютным победителем по числу принимаемых таблеток считается учёный и футуролог Рэй Курцвейл. Когда-то он говорил, что принимает 250 таблеток в день, чтобы «репрограммировать свою биохимию». Правда со временем он сократил режим — и сейчас выпивает «всего лишь» 100 штук.
Курцвейл верит, что в будущем люди будут жить вечно, и поддерживает НКО, которые борются со старением — например, SENS Research Foundation. Правда, сооснователь SENS, геронтолог Обри Ди Грей, известный сторонник радикального продления жизни, признавался, что сам он никаких БАДов и таблеток в этих целях не принимает. Да и вообще — многие геронтологи скептически относятся к идее «будешь пить много таблеток — медленнее стареть начнёшь». Например, один из самых известных активистов в области продления жизни Дэвид Синклер, автор книги «Жизненный план, или Революционная идея о том, почему мы стареем и возможно ли этого избежать», заявляет, что принимает всего-навсего дюжину таблеток в день.
В последнее время в заголовки часто попадает сумма потраченных на биохакинг денег. Например, российский предприниматель и биохакер Сергей Фагё собрал заявил, что потратил 200 тыс. долларов на продление жизни. А американский биохакер Дэйв Оспри, глава компании Bulletproof Coffee, потратил 300 тыс. долларов на то, чтобы «взломать свою биологию». Но всех затмил стартапер Брайан Джонсон, который потратил на то же самое целых два миллиона долларов! Он стал медиасенсацией, попал во все главные издания на западе и постоянно рассказывает в блоге про свой впечатляющий ежедневный труд.
Брайан и правда старается: множество физических упражнений, железная диета (он признаётся, что всегда голоден), десятки разных биодобавок, которые он смешивает в блендере и пьёт. Свою программу по продлению жизни Брайан Джонсон назвал Blueprint, то есть «чертёж», она выложена на его сайте. Программу энтузиасту по его словам помогали составлять медицинские советники.
С одной стороны, все эти крутые биохакеры вызывают уважение, а ещё привлекают внимание к теме продления жизни. С другой стороны — к этим ребятам у меня есть несколько претензий. Первая претензия — с точки зрения науки. Деятельность тех же селф-трекеров научной ценности не имеет. Выборка размером в одного человека слишком маленькая, чтобы делать какие-то выводы. Кроме того, не очень умный подход — принимать сотню таблеток за раз. Даже если какой-то препарат сработает, сложно будет понять, какой именно оказался эффективен. Те сотни тысяч долларов, которые тратят биохакеры, дали бы гораздо больше результата в настоящих исследованиях. А вторая претензия у меня такая — не все методы биохакеров безобидны. Как скажется на здоровье приём кучи БАДов? Не приведёт ли к реанимации приём «эликсира молодости»?
А теперь давайте разберём три истории, когда на основе реальной науки биохакеры — даже весьма образованные — делали поспешные выводы.
Первая история
В 2012 году в журнале Biomaterials вышло интересное исследование: его авторы утверждали, что употребление в пищу фуллеренов, растворённых в оливковом масле, практически удвоило (+90%) жизнь крысам по сравнению с контрольными животными, которые получали либо просто масло, либо просто воду. Фуллерены — это такие огромные полые молекулы из 60 атомов углерода. А с маслом их давали, потому что в воде они не растворяется.
Выборка в исследовании была маленькой, зато результат оказался прямо-таки невероятным. До этого учёным ни разу не удавалось вдвое продлить жизнь млекопитающим. А продавцы тем временем потёрли руки и стали продавать масло с фуллеренами в качестве пищевой добавки.
9 лет спустя, в 2021 году, вышло похожее исследование. Учёные давали мышам фуллерены в оливковом масле — и результат оказался почти нулевой. Вернее, у мышей, пьющих обычное оливковое масло, жизнь даже сократилась. В том же году вышла ещё работа: её авторы давали грызунам разные виды масла — например, экстра-вёрджин и рафинированное. Но всё равно фуллерены не оказывали никакого эффекта на продолжительность жизни. Более того, учёные обнаружили, что C60 в масле под воздействием света может формировать довольно ядовитые соединения, которые вызывают болезни и сокращают жизнь мышей.
Интересно, что один из авторов изначальной работы выступил в прессе и попросил прощение за хайп. Мол, безобразие — что за негодяи продают фуллерены в масле без клинических исследований на токсичность? Нужны исследования на людях! А поспешное употребление фуллеренов, продолжал учёный, может серьёзно навредить желающим продлить жизнь.
Тем не менее, даже сейчас в интернете активно продают фуллерены «для продления жизни». Вот так на одном из сайтов описана польза фуллерена в масле: «Антивирусный, против старения, противовоспалительный. Защищает от ультрафиолета и радиации. Без ГМО, веганский, подходит для палеодиеты». И многие биохакеры до сих пор принимают фуллерены. Уже упомянутый Дэвид Синклер признавался, что тоже их принимал.
Вторая история
Всё началось с «французского парадокса». Французский парадокс — или французский синдром — это якобы сравнительно низкий уровень сердечно-сосудистых заболеваний у жителей Франции при высококалорийном рационе питания и обилии в нём жиров. Статья с таким выводом вышла в авторитетном журнале The Lancet. Её авторы сразу предположили: может быть, разгадка — в регулярном употреблении красного вина? Ведь в нём есть много чего полезного: витамины, кверцитин, антацианины, кофеиновая кислота... А ещё в вине есть молекула под названием ресвератрол. В 2003 году Дэвид Синклер опубликовал статью о том, что ресвератрол продлил жизнь дрожжам аж на 70% — за счёт активации гена SIR2 (это довольно известный ген, участвующий в регуляции продолжительности жизни).
У людей нет гена SIR2, но есть похожие гены. Один из них — SIRT1, и на него тоже действовал ресвератрол! Правда, в пробирке, на человеческих клетках. Но клетки становились жизнеспособнее. SIRT1, говоря простым языком, — это ген, кодирующий одноимённый белок SIRT1, сиртуин. Этот белок — фермент, который может влиять на ДНК и убирать с неё некоторые эпигенетические метки. Так он управляет работой разных других генов. В общем, это сложный регуляторный фермент.
В то же время вышла ещё одна статья. В ней говорилось о том, что мухи и круглые дрожжи при повышении активности гена SIR2 живут дольше. Правда, активность этого гена у них повышали не ресвератролом.
И вот Синклер берёт быка за рога. В 2004 году он основал Sirtris Pharmaceuticals — биотех-компанию, которая изучала пользу от ресвератрола и других веществ, активирующих сиртуины. В интервью Синклер пел ресвератролу дифирамбы: «Это самая близкая к чудодейственности молекула из известных; возможно, через сотню лет люди будут принимать её каждый день, чтобы забыть об инфарктах, инсультах и раке».
Через два года лаборатория Sirtris заявила, что проверила ресвератрол на мышах с высококалорийной диетой — грызуны стали жить дольше. Правда, в тексте исследования почему-то не было данных про эксперименты на мышах с нормальной диетой. А ещё результаты учёных не могли объяснить французский парадокс: самая маленькая доза ресвератрола в статье была 5,2 мг/кг в день — если пересчитать это на человека и красное вино, получится 158 литров или один баррель! Французы, конечно, любят выпить, но вряд ли насктолько. Даже с поправочными коэффициентами, учитывающими разницу метаболизма людей и мышей, получалось нереальное количество алкоголя.
Через год компания Sirtris Pharmaceuticals вышла на IPO, и её купила за 720 млн долларов корпорация GlaxoSmithKline. А вскоре появилось несколько исследований, которые поставили под сомнение всю деятельность этой компании. Так, учёные обнаружили, что ресвератрол влияет на человеческий SIRT1, только когда к субстрату в пробирке приделывают светящуюся метку. А если метки нет, он вообще не работает!
А потом вышли два исследования, авторы которых проверили ресвератрол на мышах (причём на разных генетических линиях) — и жизнь он им не продлил. При этом в одном из исследований пробовали также рапамицин — вещество, которое усиливает аутофагию. И вот он грызунам жизнь продлевал!
Но гвоздь в крышку гроба забила так называемая Interventions Testing Program. Это авторитетная межуниверситетская организация в США, которая проверяет интервенции по продлению жизни. Она состоит из трёх независимых лабораторий. Каждый год они берут всех новых кандидатов на лекарства от старости и тестируют на трех линиях мышей. И у ITP ресвератрол тоже провалился — никакого эффекта специалисты не обнаружили. Через пару месяцев после вердикта ITP GlaxoSmithKline закрыла так дорого ей доставшуюся Sirtris Pharmaceuticals.
Вскоре после этого появились и сомнения в том, что сиртуины вообще продлевают жизнь. По SIR2 вышла более аккуратная работа, которая объяснила предыдущий результат генетической неоднородностью группы. В новом исследовании учёные сделали правильную выборку и контроль — и ген эффекта не дал.
История с французским парадоксом — это пример того, как из-за желания «сорвать джекпот» образовалась цепочка больших надежд, которая заставила целую кучу людей поспешить. Увы, ресвератрол — это не доказанное наукой лекарство для продления жизни.
Но вот мы заходим в интернет — и что видим? «Покупайте биодобавки с ресвератролом для здорового старения!» Как обычно, с пометкой «без ГМО». Что ещё хуже — многие вроде бы рациональные биохакеры продолжают принимать ресвератрол (правда, Брайан Джонсон уже не в их числе). А вот Дэвид Синклер до сих пор его пьёт. Его даже однажды спросили, зачем он это делает, учитывая новые исследования. А он ответил: мол, у него может быть и иная польза для здоровья, и вообще — он же безопасен.
Третья история
Есть такое лекарство от диабета — метформин. Оно очень старое и доступное, буквально из мемов «простой советский...» Его принимают очень многие биохакеры: и Джонсон, и Курцвейл, и Синклер. Основной механизм действия этого лекарства — то, что оно снижает производство глюкозы клетками печени. Это помогает диабетикам снизить уровень сахара в крови — держать под контролем свой гликемический индекс.
Но есть также умеренно качественные клинические исследования, что метформин не только помогает диабетикам, но и снижает риск развития диабета II типа у тех, кто рискует им заболеть — то есть кто уже в преддиабетическом состоянии. Для таких людей метформин оказался даже полезнее, чем диета и лёгкая физкультура — его эффект примерно такой же сильный, как от интенсивных занятий спортом и строгой диеты (то есть вещей, которые в реальности большинство людей соблюдать не будут). При этом вполне можно сочетать и то, и другое! В общем, лекарство хорошее. Метформин даже входит в список жизненно важных препаратов ВОЗ. Интерес к метформину у биохакеров понятен. Во-первых, диабет — это старческое заболевание, сокращающее жизнь. Во-вторых, часто утверждается, что метформин воспроизводит эффект «ограничения калорий» (это отдельная тема для видео) и спорта.
Интерес к метформину усилился после ряда научных публикаций. В 2013 году вышла работа, согласно которой приём метформина увеличил медианную продолжительность жизни у самцов мышей — правда, всего на 4,5%. Разумеется, СМИ вышли с крупными заголовками «Метформин продлевает жизнь мышам» — хотя у самок эффекта не было, а в больших дозах препарат становился токсичным.
В 2014 году вышла ещё одна тематическая статья. Её авторы сравнили 78 тыс. пациентов с диабетом, принимавших метформин — и примерно такую же группу людей, у которых диабета не было. И получился безумный результат: диабетики, принимающие метформин, якобы на 15% ниже смертность, чем люди без диабета!
К сожалению, вскоре три независимых проверки показали, что метформин не продлевает жизнь мышам. Параллельно выяснилось, что с сенсационным исследованием есть проблемы. Метформин — это лекарство от диабета первого эшелона, с довольно хорошим профилем безопасности. То есть его назначают раньше других. Но позже, когда диабет прогрессирует, пациентам назначают кучу других лекарств.
Из-за этого добровольцы выпадали из выборки исследования — а оставались в ней лишь те, кто принимал исключительно метформин: то есть самые здоровые и крепкие люди, у которых диабет по какой-то причине не прогрессировал. И вот они в среднем оказались здоровее, чем обычные люди без диабета. Очевидное искажение данных!
В 2022 году вышло исследование, авторы которого попытались учесть это искажение. Учёные нашли пары близнецов, в которых один близнец — диабетик, принимающий метформин, а другой — нет. И получился предсказуемый результат: у диабетиков со здоровьем всё обстояло сильно хуже. Конечно, метформин может быть очень полезным — но он всё-таки не делает диабетиков здоровее, простите за тавтологию, здоровых людей.
Справедливости ради, надо сказать, что Брайан Джонсон пьёт метформин не просто так, а вместе с рапамицином. Рапамицин — это лекарство, которое продлевает жизнь мышам, но имеет побочки — повышает риск метаболических расстройств. Логично, что метформин «предохраняет» от потенциального диабета. Это проверили на мышах в очень качественном исследовании: действительно, рапамицин и метформин — неплохое комбо.
Но результат на мышах не гарантирует результата на людях. Тем более что сам рапамицин — подавитель иммунной системы. Мышам в лаборатории инфекции не особо страшны, а для человека это может быть угрозой. Так что пока ничего до конца не понятно, вопрос активно исследуют.
И вот тут кроется очень коварная сторона даже «элитного» биохакинга. В отдельном исследовании на мышах или даже на людях можно получить правдивый результат — но ты не знаешь, перевесит ли он побочные эффекты в жизни, или как он будет сочетаться с другими лекарствами. А если попытаешься «компенсировать» возможную побочку другим препаратом, то получишь уже его побочки... А там уже могут вылезти неожиданные сочетания лекарств. Например, кроме этих двух лекарств Джонсон пьёт ещё и акарбозу, которая тоже понижает уровень глюкозы в крови.
А теперь — про риски метформина. Учёным известно, что порой он повышает риск дефицита витамина B12. Но это не страшно — если что, можно прописать витаминную добавку. Ещё нюанс: у 10 из 100 000 пациентов в год случается лактоацидоз, резкое повышение молочной кислоты в крови — оно с высокой вероятностью смертельно. Да, это редкий побочный эффект. И если вы диабетик, то вопрос, пить или нет, даже не стоит — польза от лекарства намного превышает крошечный риск. Но если вы биохакер и принимаете метформин просто так, чтобы продлить жизнь, то риск внезапной смерти в одну сотую процента уже становится существенным, не так ли?
Итак, что мы имеем в сухом остатке? Элитные биохакеры регулярно принимают множество лекарств, чтобы замедлить старение. Но данные о том, что эти лекарства правда продлевают жизнь, часто очень слабые. В лучшем случае биохакеры ориентируются на доклинические исследования. Да, в доклинических исследованиях на животных сотни лекарств показывают некие интересные результаты — и успешно проходят эту фазу. А вот когда начинаются клинические исследования на людях, то 90% этих многообещающих лекарств проваливаются, и их выкидывают. Люди — не мыши!
Какие-то препараты оказываются просто опасными. Другие — неэффективными на людях. Третьи имеют побочные эффекты, которые хуже, чем польза от лекарства. И так далее.
Хорошо, а как насчёт селф-трекеров — людей, которые собирают информацию о своём теле и постоянно сдают анализы? Помогает ли это продлить жизнь?
Расскажу одну историю. Есть такой компьютерный инженер, профессор университета Калифорнии в Сан-Диего Ларри Смарр. Он много лет следил за своим телом по 70 показателям. В 2005 году мужчина заметил повышение уровня одного маркера — C-реактивного белка. Это маркер воспаления. Смарр знал, что иногда этот маркер может быть признаком болезни Крона. И ему действительно поставили этот диагноз.
Если верить профессору, то он диагностировал эту болезнь гораздо раньше, чем это могли сделать врачи. А ещё он хвастался, что врач, который делал ему колоноскопию, не заметил этот синдром. Смарр ему сказал: «Наверное, вы постоянно делаете колоноскопии пациентам?» Врач ответил: «Да, бывает по дюжине в день!» И Смарр торжествующе заявил: «Вот поэтому у вас нет времени читать научную литературу!»
С одной стороны, смешная шутка. С другой — очень смелое заявление от человека без медицинского образования. В итоге Смарру сделали операцию. Она помогла, C-реактивный белок вернулся в норму.
Но в чём тут загвоздка: Смарр решился на эту операцию лишь спустя несколько лет после того, как уже все, включая врачей, согласились с его диагнозом, после того, как у него, простите, появилась кровь в стуле. Даже несмотря на то, что распознал болезнь за годы до этого. Вообще-то, Смарр крутой персонаж — например, он написал программу для визуализации своего кишечника. Эту программу потом использовал хирург при операции! Но не надо быть гением, чтобы согласиться на операцию, когда у тебя есть симптомы, которые нельзя игнорировать.
Короче говоря, биохакеры и селф-трекеры за собой активно следят и пытаются «убить» любую болезнь в зародыше. Но многие врачи отмечают, что есть и обратная проблема гипердиагностики. Порой избыток диагностики и постоянные скрининги ведут к ложным диагнозам — это чистая вероятность (у каждого анализа есть процент ошибки). Это приводит к лишним болезненным процедурам и операциям, которых не нужно было делать. Это гипердиагностика — известная проблема в развитых странах, создающая неоправданно большую нагрузку для системы здравоохранения.
И всё же есть большая группа биохакеров, которые помешаны на знаниях о себе — причём именно в виде цифр. Социологи даже придумали для них специальный термин — «дата-фетишизм». Дата-фетишистам кажется, что цифры — это серьёзно и надёжно. И чем больше цифр ты собрал, тем больше ты понимаешь об устройстве мира и контролируешь его. Соответственно, чем больше анализов сделал себе селф-трекер, тем больше знает о здоровье.
Но сколько бы у тебя ни было цифр, они не обязательно раскрывают правду. Например, можно точно измерять количество волос на голове и мониторить их убывание с возрастом. Хороший маркер старения! Но если вы пересадите себе волосы и повысите маркер, ваша жизнь от этого не продлится. Или вот температура. Жизненно важный параметр тела, который отражает наличие инфекции. Давайте мерить её каждую минуту! Когда она повышается, тут же принимаем лекарство и нормализуем маркер. Но мы знаем, что температуру вызывает не сама инфекция, а защита тела. Снижение температуры не всегда желательно и может мешать выздоровлению. Маркеры — лишь признаки. И их улучшение после вмешательства необязательно означает, что вмешательство помогло.
У моего любимого фантаста Станислава Лема есть цикл «Кибериада» про двух могущественных учёных-роботов. Их поймал в плен хитрый космический пират Макдон. И потребовал у них самое ценное сокровище — информацию. Макдон был помешан на информации и копил знания и данные.
Чтобы от него отделаться, учёные предложили создать для него «демона второго рода» — это шуточная отсылка к демону Максвелла. У Максвелла был мысленный эксперимент, где воображаемый демон-привратник управлял молекулами газа — и так нарушал второй закон термодинамики. А демон Макдона создавал из газа информацию — из случайных движений молекул воздуха. Эту информацию он расшифровывал и записывал.
Таким образом герои обеспечили пирату бесконечный поток бесполезных фактов — и его завалило горами бумаги. Поэтому важно не только иметь много данных, но и понимать, откуда мы их получили и как их применить.
Отсюда мои претензии к биохакерам:
Биохакеры никак не могут приумножить наше знание о том, что работает, а что не работает для продления жизни — так как экспериментируют очень хаотично, без методологии и на одном человеке;
То, как мы получили данные и как мы их интерпретируем, часто важнее, чем сами данные. Мы не можем добыть знания о том, как продлевать жизнь, без опоры на научный метод.
Поэтому я не думаю, что ответы биохакеров о продлении жизни лучше тех, которые предлагали императорам китайские алхимики. А их огромные затраты денег, сил и энтузиазма — это напрасная трата ресурсов. Да, я верю, что наука может продлить людям жизнь — но пока что она не дошла до того, чтобы предложить что-то практичное и применимое каждому человеку. Так что продолжаем бороться с вредными привычками и поддерживать научно-технический прогресс, который рано или поздно даст нам реально работающие и проверенные средства для продления жизни.
«Зомби-клетки» внутри нас
В вашем теле живут клетки-зомби. Они не совсем мёртвые. Такие клетки скорее живые, но они больше не делятся и могут свою «зомби-сущность» передавать соседям. И соседние клетки тоже превращаются в зомби! Зомби-клетки повышают риск рака и разных других заболеваний — например, артеросклероза. Сейчас учёные активно думают о том, как от таких клеток избавиться. Однако есть нюанс: наши внутренние «зомби» выполняют и полезные функции.
Учёные называют «зомби» сенесцентными клетками. И накопление этого типа клеток в нашем организме — очень важный элемент человеческого старения. Говоря простым языком, сенесцентные клетки — это клетки, которые ранее обладали способностью делиться, но из-за накопления разных повреждений делиться больше не могут. Обычно количество «зомби» с возрастом увеличивается. Из-за этого появляются разные старческие заболевания, возникает боль в суставах, нарушения когнитивных функций, системные воспаления и так далее.
Откуда в нашем теле берутся сенесцентные клетки? Это точно не старые клетки — некоторые «зомби» образуются ещё на стадии эмбрионального развития. Чаще всего сенесцентные клетки, вызывающие заболевания, появляются из-за ошибок, мутаций в ДНК и иных повреждений. Клетка, в которой накопилось много повреждений, выходит из клеточного цикла и как бы говорит: «Всё, я дальше делиться не буду». А ещё «зомби» сигнализируют о своём состоянии иммунной системе, выбрасывая провоспалительные факторы. На эти факторы «приходит» иммунная система и некоторые сенесцентные клетки утилизирует.
Ещё «зомби» могут образовываться из-за повышенной активности отдельных генов. Например, когда клетка подозревает, что может стать раковой, она превращается в сенесцентную. И это хорошо! А сейчас приведу пример, который всем понятен — родинки. Наверняка мои читатели слышали про меланому — рак кожи. Родинки — это не меланома, но в родинках клетки начинают очень активно делиться. Затем в них включается механизм сенесценции — и они делиться перестают. И родинка оказывается «зафиксированной» в своём размере и не превращается в раковую опухоль.
Важно сказать, что сенесцентные клетки могут быть очень разными как по происхождению, так и по свойствам. Поэтому некоторые учёные очень скептично относятся к термину «сенесцентные клетки» — ведь не всегда понятно, какие именно клетки имеются в виду. Интуитивно может показаться, что, раз клетка перестала делиться, значит, в ней что-то сломалось. Но на самом деле «зомби» — это клетки, в которых сработал специальный и целенаправленный механизм, который ограничивает клеточное деление. Так задумано — это не случайная поломка. Это, скорее всего, специальная «поломка» ради предотвращения онкологического заболевания.
Когда клетка сильно повреждается и не может эти повреждения исправить, у неё есть две опции. Первая — запрограммированная клеточная смерть, самоубийство клетки или апоптоз. Вторая — превращение в «зомби». Во втором случае клетка выживает, но перестаёт делиться.
Перед тем как выбрать одну из двух опций клетка пытается себя починить. Когда в клетке повреждается ДНК, включается огромное количество механизмов «репарации». Активируются разные белки, которые пытаются это дело исправить. Однако, если ошибку устранить не получается, клетке приходится выбирать одну из двух упомянутых опций.
Существует по меньшей мере четыре вида сенесценции:
Репликативное старение. У большинства клеток есть встроенный ограничитель делений — предел Хейфлика. При каждом делении кончики хромосом — теломеры — укорачиваются. И через 40-60 делений клетка перестаёт делиться — это и есть репликативное старение. Это старение особенно распространено у крупных видов животных — в частности, у человека;
Сенестенция, вызванная стрессом. Здесь речь идёт не о депрессии, а о том, что клетка может повреждаться из-за ультрафиолетового излучения, ионизирующей радиации, активных форм кислорода и так далее. В результате клетка перестаёт делиться;
Сенесценция, вызванная онкогенами. Онкогены — это гены, чья повышенная активность увеличивает риск рака. Если клетка «замечает» онкогены, то перестаёт делиться;
Сенесценция эмбрионального развития. У человека есть разные эмбриональные структуры, которые не должны чересчур разрастись в утробе. А некоторые структуры даже должны исчезнуть совсем — например, плавники и хвостик у зародыша. Благодаря сенесцентному механизму младенцы появляются на свет без хвоста!
В общем, сенесценция — это довольно нужно и важно. И всё же есть учёные, которые называют сенесцентные клетки «зомби» и считают, что от некоторых из них нужно избавляться — чтобы победить старение.
Итак, у сенесценции есть плюсы и минусы. Сначала расскажу о плюсах. Благодаря «зомби» организм предотвращает появление некоторых онкологических заболеваний. Учёные создавали ГМ-животных с отключенным геном p16. p16 — один из ключевых генов, запускающих сенесцентность. В результате подопытные массово страдали от рака. То есть полностью сенесценцию отключать нельзя! Кроме того, учёные выяснили, что «зомби» иногда помогают регенерировать ткани кожи и мышц. А сенесценция клеток поджелудочной железы может увеличивать выработку инсулина. Сенесценция же клеток печени предотвращает цирроз. В общем, «зомби» делают массу всего полезного. Кстати, такие «зомби» встречаются даже у сверхдолгожителей — голых землекопов.
При этом сенесцентные клетки обладают и рядом «недостатков». Так, с возрастом в нашем теле накапливается очень много «зомби». Особенно опасны клетки, ставшие «зомби» из-за повреждений в ДНК. Они начинают производить молекулы, которые могут вызывать хронические воспаления в тканях вокруг. Так, есть очень важная провоспалительная молекула — интерлейкин-6. Она нужна для коммуникации клеток между собой. Интерлейкин-6 активирует высокую температуру при заболеваниях, влияет на исход некоторых видов рака... Когда клетки перестают делиться из-за сенесценции, порой они начинают производить в 40 раз больше интерлейкина-6. От этого могут повреждаться соседние клетки — и у них тоже включается сенесценция. Происходит цепная реакция.
И ещё один момент: в нашем теле есть «спящие» эндогенные вирусы, которые изначально встроены в наш геном. Они попали туда в ходе эволюции и зашифрованы прямо в нашей ДНК. Так вот, в норме особые клеточные механизмы подавляют вирусы и не дают им сделать ничего плохого. Однако, как показало недавнее исследование, «зомби» не подавляют такие эндогенные вирусы. И в итоге клетка собирает из своего же генома вирусные частицы и заражает ими здоровые клетки. Заражённые клетки, в свою очередь, тоже становятся сенесцентными. Но всё не так плохо: авторы упомянутого исследования создали антитела против вирусных частиц — и остановили заражение.
Но всё же сенесцентные клетки опасны в первую очередь из-за хронического воспаления, которое они вызывают. Инфекции в организме нет, а воспаление есть. И иммунитет борется, по сути, с самим организмом. В итоге из-за хронического системного воспаления возникают артрит, атеросклероз и прочие неприятные «старческие» заболевания. Иногда из-за воспаления возникает рак, деменция, болезнь почек, депрессия. А ещё выраженность системного хронического воспаления очень неплохо предсказывает вероятности смерти человека.
Откуда мы знаем, что сенесцентные клетки существуют и работают? Надо признать: есть учёные, которые скептически относятся к концепции сенесцентных клеток. Как минимум потому, что «зомби» трудно дать точное определение — уж очень разными они бывают. Но одна команда исследователей провела эксперимент, показавший «работоспособность» сенесцентных клеток. Итак, учёные взяли клетки эпителия в предраковом состоянии — в них уже «назрели» мутации, вызывающие рак. Потом эти предраковые клетки исследователи смешали либо с сенесцентными клетками, либо с обычными, несенесцентными, которые могут делиться. А дальше ввели и первую, и вторую смесь подопытным грызунам. Оказалось, что при введении смеси из предраковых и сенесцентных клеток повышается и риск появления рака, и скорость роста опухоли. А при введении другой смеси — с нормальными клетками — таких страшных последствий не наблюдалось.
Считается, что рак — это результат мутаций в клетках. Но на самом деле на успешность и активность раковой клетки влияют ещё и соседние клетки. И если рядом с потенциально мутантной раковой клеткой находятся сенесцентные клетки, шанс развития рака повышается.
Другая команда учёных поставила ещё один опыт — взяла свиные клетки и превратила часть из них с помощью радиации в сенесцентные. Затем и нормальные клетки, и «зомби» исследователи перенесли в почки молодых мышей. Выяснилось, что из-за сенесцентных клеток у грызунов начали возникать фиброзы, воспаления и различные повреждения почек. Похожий опыт провела ещё одна группа учёных: они брали из жировой ткани мышек как сенесцентные, так и нормальные клетки, которые способны делиться. Далее специалисты понемногу пересаживали клетки другим грызунам. Выяснилось, что мышки, которым подсаживали «зомби-клетки», начали проявлять признаки старения — они хуже бегали, становились слабее. Чем больше грызун получал сенесцентных клеток, тем дряхлее он становился. В ходе эксперимента учёные выяснили, что 1 сенесцентная клетка на 10 000 нормальных примерно в 5 раз увеличивает риск смерти.
Что же делать — избавляться от «зомби» или нет? Видимо, надо оставить механизм сенесценции в покое — но при этом можно устранять уже получившиеся «зомби» по мере их накопления. Как это сделать? Наши гены должны активироваться в определённых условиях. Поэтому у каждого гена есть регуляторный участок, который «говорит», где именно и в каких условиях ген будет работать (пример такого участка — промотор, который находится перед началом гена и показывает, с какого места его «считывать»). Так мы можем «подсмотреть», какие гены активируются в сенесцентных клетках. В общем, учёные выяснили, что у существенной части сенесцентных клеток их сенесцентность запускалась уже упомянутым геном p16. У p16, как и у любого другого гена, есть промотор — вот его-то и можно «приделать» к другому гену. Тогда при «запуске» p16 параллельно запустится и тот второй ген. А теперь фокус: приклеиваем промотор p16 к гену, который запускает запрограммированную смерть клетки! Тогда в момент, когда клетка по какой-то причине «решит» стать сенесцентной, она тут же себя и убьёт.
А можно пойти ещё более хитрым путём. Например, сделать так, чтобы наш дополнительный ген, к которому мы приклеили промотор от p16, срабатывал бы только при наличии синтетического вещества, которого не бывает в организме человека. То есть, когда мышке или человеку вводят это секретное вещество, все клетки, где активен p16, убьются. Так исчезнут клетки с повреждённой ДНК, которые больше не делятся. Но будет ли такая «зачистка» полезна для здоровья?
Учёные выяснили, что да, «зачистка» скорее полезна. Исследователи в ходе своего эксперимента удаляли сенесцентные клетки у ГМ-мышей — и продолжительность жизни грызунов немного выросла! При этом животные выглядели моложе сверстников и были более активными, любознательными и бодрыми. Это круто — получается, удаление сенесцентных клеток поможет в борьбе со старением.
Но, увы, такая генная терапия должна происходить до рождения — а мы с вами взрослые люди, нас в эмбриональное состояние уже не вернуть. Что же нам делать? Как избавиться от вредных клеток? Хорошие новости: уже разработаны препараты — сенолитики — которые могут уничтожить некоторые типы сенесцентных клеток. По крайней мере, так показали опыты на животных. Так вот, самая известная комбинация сенолитиков — это дазатиниб и кверцетин. Дазатиниб — это вообще лекарство от рака и опухолей. А кверцетин — это природное вещество, которое достаточно часто встречается в продуктах питания. Исследования показали, что кверцетин усиливает действие дазатиниба.
Я уже описывал эксперимент, авторы которого пересаживали мышам сенесцентные клетки из жировой ткани. Так вот, в той работе учёные брали клетки у ГМ-доноров со светящимися клетками. Клетки доноров отличались от клеток реципиентов, их можно было легко увидеть под микроскопом. В ходе опыта реципиентам давали дазатиниб и кверцетин — и выяснилось, что сенолитики устраняли светящихся «зомби», но не устраняли нормальные светящиеся клетки. А ещё учёные поставили дополнительный эксперимент на старых мышах, чей возраст примерно эквивалентентен возрасту 80-летних стариков. Им давали те же дазатиниб и кверцетин. «С момента лечения продолжительность жизни мышей увеличилась на 36%», — резюмировали авторы статьи. Но на самом деле старые мышки просто чуть-чуть дольше протянули.
Другие учёные показали, что дазатиниб и кверцетин замедляют старение лёгких у мышей. А ещё одни исследователи поставили эксперимент на людях — правда, людей было всего 9, то есть выборка оказалась ничтожно мала. Тем не менее, учёные заявили, что сенолитики снизили число «зомби» в тканях. А вот как препараты повлияли на продолжительность жизни, непонятно — люди, в отличие от мышей, слишком долго живут, на них такие эксперименты ставить сложно.
Кроме микса из дазатиниба и кверцетина, существуют и другие сенолитики. Например, популярен экспериментальный препарат навитоклакс — тоже средство против рака. Вы, наверное, спросите: как противоопухолевое лекарство от рака помогает против сенесцентных клеток? Ведь раковые клетки суперактивно делятся, а «зомби» не делятся вовсе. Но у этих двух типов клеток есть нечто общее — у них постоянно включены «сигналы об ошибке», о повреждениях. Правда, «зомби» в ответ на сигнал перестают делиться, а раковые клетки сигнал игнорируют и очень активно делятся.
В одной работе учёные исследовали сенесцентные клетки в сердцах грызунов. Да-да, в сердце тоже могут появляться «зомби» — это приводит к фиброзу и гипертрофии сердца, что увеличивает риск внезапной смерти. В общем, учёные вызывали инфаркт у мышей. И выяснили, что старые 23-месячные грызуны, которым ранее давали навитоклакс, выздоравливали после инфаркта как 3-месячные мышки. Это как если бы 70-летний старик отошёл от инфаркта как подросток.
К сожалению, у сенолитиков есть побочные эффекты — в частности, малоприятный кашель с кровью. А теперь — к хорошим новостям:
Для борьбы с «зомби» нужны не такие высокие дозировки, как для борьбы с раком;
Сенолитики можно принимать не постоянно, а курсами: попил, а потом дальше живёшь и «копишь» своих «зомби» лет 10-20;
Есть такой сенолитик — квертицин — который идёт в комбо с дазатинибом и почти не имеет побочек. Сам по себе это флавоноид, которого много в разных фруктах и овощах, особенно в каперсах. Правда, есть овощи ради кверцитина бесполезно: чтобы получить нужное количество вещества, придётся есть по полкило каперсов в день. Что делает кверцитин? Он подавляет белок, который не даёт клетке убить себя, говорит ей «Живи!» Грубо говоря, этот белок как психотерапевт. А кверцитин приходит и убивает психотерапевта, а клетка такая: «Всё, не хочу больше жить».
Сейчас много хайпа вокруг ещё одного сенолитика — физетина. Он тоже встречается в разных фруктах и овощах — в яблоках, огурцах, луке, винограде. Биохакеры очень любят кушать физетин! Но есть нюанс. Существует научная программа тестирования интервенций — Interventions Testing Program. Она беспристрастно испытывает всякие средства против старения — три разных лаборатории в США независимо тестируют предлагаемые способы на мышах, самцах и самках. В общем, согласно Interventions Testing Program, физетин жизнь не продлевает.
Но вообще, даже если физетин или другой сенолитик работает на мышах, это не значит, что он будет работать и на нас с вами. Из 100 препаратов, которые работают на грызунах, лишь 10 оказываются эффективными на людях. Так что ждём исследований сенолитиков на людях — чтобы понять, какие из них работают — и работают без серьёзных побочных эффектов.
У нас есть часть тела, где клетки вообще не делятся — это наш мозг. Да-да, нейроны делиться не умеют, а ещё они с годами могут ухудшаться и дряхлеть. У дряхлых нейронов может, например, уменьшаться объём митохондрий. А ещё стареющие нейроны могут выделять интерлейкин-6. А значит, вызывать старческое хроническое воспаление в мозге. То же самое может происходить и с клетками, которые питают и берегут нейроны — например, с астроцитами. И даже у стволовых клеток может случаться сентенция!
В общем, кажется, дела плохи: в нашем мозге, скорее всего, с возрастом настанет старческое хроническое воспаление. Кстати, были опыты, в ходе которых в мозг мышам вводили интерлейкин-6 — и это приводило к ухудшению когнитивных функций грызунов. А ещё учёные знают, что у пациентов с Паркинсоном и Альцгеймером в спинномозговой жидкости находится много противовоспалительных маркёров.
Учёные исследовали влияние сенолитиков на мозг мышей. Оказалось, что сенолитики могут избирательно устранять «сенесцентноподобные» нейроны — повреждённые нейроны, которые вызывают воспаления. И в итоге у грызунов после устранения «проблемных» нейронов улучшились когнитивные способности. Вывод тут простой: лучше потерять немного повреждённых нейронов сегодня, но предотвратить воспаление и сохранить гораздо большее количество здоровых нейронов завтра.
Но всё же пока учёные не знают точно, стоит ли избавляться от «зомби» с помощью лекарств, предназначенных для лечения рака. А ещё устранение сенесцентных клеток — не панацея от старости, ведь «зомби» — лишь один из симптомов этого неприятного процесса. У старения больше дюжины причин!
Тем не менее, обращать внимание на сенесцентные клетки важно, потому что они приводят к системным воспалениям, а такие воспаления — сильный предсказатель смертности у людей. Недаром есть исследование: у людей, которые прожили больше 110 лет, гораздо ниже уровни маркеров воспаления — таких как интерлейкин-6. И это не совпадение. Так что продолжаем изучать сенолитики!
Напоследок расскажу про недавние эксперименты на мушках-дрозофилах. Авторы работы решили объединить два метода продления жизни:
Они удаляли «зомби»;
А ещё омолаживали другие клетки организма с помощью факторов Яманаки, превращая их в стволовые — чтобы они активнее делились и восполняли удалённые дряхлые клетки.
Учёные пришли к выводу, что вместе эти два способа дали результат лучше, чем использование лишь одного метода. Это в очередной раз говорит о том, что старение — это множество разных процессов. И чтобы его победить, нужно использовать одновременно разные методы — чинить митохондрии, увеличивать число стволовых клеток и уменьшать число «зомби», удлинять теломеразу и устранять мутации. Думаю, в будущем возникнет комбинированная терапия против старения — и люди будут жить значительно дольше, чем сейчас.
Всё ещё без ответа: почему появляется болезнь Альцгеймера
Утрата когнитивных функций — пожалуй, один из моих самых больших страхов. Я подозреваю, в этом я не одинок. Если вы смотрели фильм с Энтони Хопкинсом «Отец» о прогрессировании болезни Альцгеймера, то представляете, каково это — не узнавать окружающих, не понимать, где находишься, кто ты такой. Это страшно и неприятно.
Одни люди активно размышляют о том, как сохранить разум, даже когда тело активно стареет. Другие даже готовы отказаться от своего тела ради сохранения разума — например, проводились знаменитые эксперименты по пересадке головы одного животного другому. Предполагалось, что позднее такие опыты будут проводить и на людях, но это тема для другого поста. Есть люди, которые мечтают, что доживут до времени, когда смогут загружать сознание и разум в компьютеры. Но пока что самое крупное животное, чью нервную систему удалось загрузить в компьютер — это круглый червь. У него чуть больше сотни нейронов, а у человека — 86 млрд нейронов. Однажды учёные разработали модель части мозга человека с 50 тыс. клетками и 130 млн связей между ними. Но даже эти цифры несопоставимы с размерами реального мозга! И непонятно, когда учёные смогут оцифровать весь мозг.
Но даже если учёным бы удалось оцифровать весь мозг, возникнет философская проблема, о которой очень удачно рассказал мой любимый фантаст Станислав Лем. Согласно Лему, существует парадокс телетранспортации. Представьте себе телепортер, который создаёт в другом месте и пространстве вашу точную копию, а вас удаляет. А теперь вообразите, что оригинал удалить забыли. Или создали не одну, а десять ваших копий. Одна ваша копия живёт на Венере, вторая — на Марсе, третья — на Сатурне, а вы остались на Земле. На какой планете «живёт» ваше сознание? У меня нет ответа на этот вопрос.
К чему я всё это пишу? Да к тому, что не лучше ли сохранить живым и здоровым наше биологическое тело и мозг, чем надеяться на фантастику? Но как это сделать?
Все знают фразу «В здоровом теле — здоровый дух». Никакого духа, конечно, нет. Но идея, что в здоровом теле — здоровый мозг, имеет целый ряд оснований. Например, недавний метаанализ показал, что умеренные занятия спортом примерно на 30% снижают риск деменции. Оказывается, что мышечные ткани производят сигнальные молекулы, такие как BDNF (нейротрофический фактор мозга), которые способствуют выживанию нейронов и образованию новых нервных связей, а ещё улучшают кровоснабжение мозга. Известно также, что болезни сосудов — например, атеросклероз — повышают риск деменции и разных заболеваний нервной системы.
Есть один очень красивый эксперимент. Ученые пересадили предшественники нейронов короткоживущей мыши в эмбрион более долгоживущей крысы. Получили крысу, часть нейронов которой были мышиными. Когда такие крысы постарели, оказалось, что в их мозге всё ещё присутствуют нормальные, рабочие мышиные нейроны, прожившие гораздо больше, чем максимальная продолжительность мышей, из которых они были взяты. То есть выживание нейронов зависело от организма, в котором они находились.
Короче говоря, опасения людей, что если мы придумаем лекарство от старости, то мир заполонят люди, молодые телом, но с возрастной деменцией, вероятно, напрасны. Сохраняя тело, мы продлим жизнь мозгу. Но есть один загадочный враг, который стоит у нас на пути: болезнь Альцгеймера — самый распространённый вид деменции, риск которой стремительно увеличивается с возрастом.
Болезнь Альцгеймера — это ужасающий недуг. Вчера человек был выдающимся актёром или музыкантом, а сегодня он и двух слов связать не может. И под ударом может оказаться любой человек. Риск болезни Альцгеймера в 70 лет составляет 15%. И вырастает до 60% к 105 годам.
На изучение этой болезни только в США ежегодно тратится более 3 млрд долларов. О болезни Альцгеймера вышло более двухсот тысяч научных публикаций. Тем не менее, мы не сильно продвинулись в лечении и предотвращении этого страшного недуга.
На сегодняшний день есть лишь несколько препаратов, которые немного облегчают симптомы болезни, но не отменяют её прогрессию. Два из них (Адуканумаб и Донанемаб) недавно были одобрены американским регулятором FDA. Препараты основаны на антителах к бета-амилоиду, пептиду, который скапливается в межклеточном пространстве в мозгах пациентов с болезнью Альцгеймера. Одобрение препаратов было получено по упрощённой программе, несмотря на ряд серьёзных побочных эффектов вроде кровоизлияний в мозг. Да и споры вокруг их эффективности достаточно серьёзны.
И всё же учёные не оставляют попытки разобраться, как возникает Альцгеймер, как он прогрессирует и как предупредить его появление. Исследователи собирают улики, перебирают различные гипотезы, ищут подозреваемых — в общем, действуют как настоящие детективы.
Что это вообще такое — болезнь Альцгеймера? И чем она отличается от других видов деменции? Альцгеймер развивается потихоньку. Сначала у человека нарушается краткосрочная память. Ему становится сложно обучаться, осваивать новые навыки. Потом нарушается долгосрочная память — например, пациент может забывать то, что всю жизнь хорошо помнил. Так, главная героиня книги «Всё ещё Элис», профессор лингвистики, внезапно забывает слово во время лекции, потом теряется в кампусе университета. У женщины диагностируют болезнь Альцгеймера, её увольняют с работы, она всё хуже говорит, не узнаёт свою дочь Лидию, а вторую дочь, Анну, принимает за свою сестру, кладёт телефон в морозильник и забывает об этом. В 2014 году по этой книге сняли одноименный фильм. Профессора лингвистики сыграла Джулианна Мур, получившая за свою роль «Оскар».
У пациентов с Альцгеймером атрофируется гиппокамп — это область мозга, которая связана с памятью. Кроме того, в повреждённых частях мозга между клетками можно обнаружить большое количество сгустков из белков определённого типа — это пептиды бета-амилоида, или амилоидные бляшки. А ещё внутри самих поражённых нейронов накапливается белок под названием Тау. Этот белок Тау спутывается в нейрофибриллярные клубки. Такие вот улики мы нашли на месте преступления!
Являются ли эти улики, бета-амилоиды, орудием преступления? Есть исследования, которые показывают: бета-амилоиды могут быть токсичными и вызывать гибель нейронов. В науке всё ещё популярна гипотеза амилоидного каскада. Согласно этой гипотезе, именно бета-амилоиды являются «спусковым крючком» болезни Альцгеймера. Их накопление приводит к нарушениям работы нейронов, в них образуются клубки белка Тау — и запускается механизм самоуничтожения клетки, апоптоз. В итоге нейроны погибают.
Откуда берутся амилоидные бляшки? Здесь потребуется немного молекулярной биологии. Бета-амилоиды получаются путем отрезания фрагментов от более крупного белка-предшественника APP (amyloid precursor protein), который встроен в клеточную мембрану нейронов.
Сам APP ни с кем не слипается, он живёт в клеточной мембране и никого не трогает. Но в нашем организме есть три фермента, которые умеют APP нарезать — это альфа-, бета- и гамма-секретазы.
Каждая секретаза разрезает APP по-своему. Так, если альфа-секретаза разрезала APP, всё окей — полученные кусочки не слипаются. То есть у альфы имеется алиби. А вот если белок разрезали одновременно и бета-, и гамма-секретазы, то образуются липкие куски, которые могут собираться в сгустки бета-амилоидов. Ферменты, кстати, конкурируют между собой за право первыми отрезать фрагмент от APP. Так, если до белка первой добралась альфа-секретаза, то бете и гамме уже ничего не достанется.
Зная всё это, учёные пытались разработать лекарство от Альцгеймера. У них были такие идеи:
Усилить работу альфа-секретазы, чтобы бете и гамме было нечем заняться;
Продавить работу беты и гаммы;
Создать антитела, направленные против сгустков бета-амилоидов. Но этом принципе и разработаны уже упомянутые лекарства Адуканумаб и Донанемаб.
Почему исследователи предположили, что сгустки бета-амилоидов вызывают заболевание? Дело в том, что болезнь Альцгеймера возникает не только у пожилых людей — так, у главной героини «Всё ещё Элис» это заболевание диагностируют в 50 лет. Ранний Альцгеймер может проявляться и в 30, и в 40 лет — из-за конкретных генетических мутаций. У пациентов с ранним Альцгеймером, выяснили учёным, гораздо чаще встречаются мутации, которые влияют на синтез белка APP и на работу секретаз. То есть белки действительно «замешаны» в появлении заболевания! Увы, эти мутации объясняют примерно 5 случаев раннего Альцгеймера, который составляет лишь 5% случаев «обычного» Альцгеймера.
Сегодня пока нельзя по анализу ДНК предсказать, у кого болезнь Альцгеймера точно будет, а у кого — нет. Хотя есть генетические мутации, которые «говорят» о том, что риск появления недуга значительно повышен. Например, есть ген, кодирующий белок Аполипопротеин-Е. Плохой вариант этого гена, эпсилон-четыре, повышает риск болезни Альцгеймера у носителя примерно в 15 раз. Эта же мутация повышает риск атеросклероза и ряда сердечно-сосудистых заболеваний. Я недавно делал видео про генетические тесты: так вот, я испытал огромное облегчение, когда узнал, что у меня такого патогенного варианта нет.
Что такое аполипопротеины? Для нормального функционирования нашим клеткам нужны жиры — неотъемлемые элементы клеточных мембран. Жиры надо как-то транспортировать. При этом жиры в воде не особо растворяются. Поэтому эволюция «придумала» специальные белки, которые связывают жиры и доставляют их из точки А в точку B. Если транспорт жиров нарушен, можно столкнуться с массой проблем, касающихся, например, холестериновых бляшек в сосудах.
Неудивительно, что мутации, которые ускоряют старение кровеносной системы, ускоряют и старение мозга. Но до недавнего времени было непонятно, как аполипротеины связаны с бета-амилоидами. Как улики связаны с подозреваемыми? Недавно учёные смогли предложить связь!
Сначала разберёмся, как устроены клеточные мембраны. Они представляют собой двойной слой липидов, в основном состоящий из молекул — фосфолипидов. У этих молекул гидрофильная голова, которая «любит» воду. А ещё — гидрофобный хвостик, который отталкивает и «не любит» воду. Голова у мембран торчит наружу, а хвост внутрь — ведь слоя два. Между слоями сухо, а снаружи мокро.
Заметьте: эти головастики — липиды, то есть жиры. И холестерин — тоже липид, очень распространённый и нужный организму. И у него тоже есть голова, которая любит воду, и хвостик. Поэтому холестерин может встраиваться в эту мембрану клетки. Холестерин ещё интересен тем, что любит «кучковаться» с другими холестеринами. В результате на поверхности мембраны образуются липидные «плоты» из холестерина, которые свободно кочуют по мембране. И есть белки, которые любят «сидеть» на холестериновых плотах. А есть белки, которые плоты не любят и убегают от них. Так вот, бета и гамма-секретазы холестериновые плоты любят. А альфа-секретаза — нет.
В общем, чем больше в мембране холестерина, тем больше в нём плавает плотов. И тем чаще белок APP, который торчит из клеточной мембраны, оказывается в том же месте, что и один из плотов, на которых “плавают” бета и гамма-секретаза. А они, в свою очередь, чаще режут APP и накапливают тот самый бета-амилоид, который находят в мозгах пациентов с Альцгеймером.
Какова роль в этом процессе аполипопротеинов (ApoЕ)? Дело в том, что сами нейроны почти не производят холестерин. Его производят для них вспомогательные соседние клетки глии – например, звездчатые астроциты, которые выполняют функции защиты и питания нейронов. Дальше холестерин нужно доставить в нейрон – и этим как раз занимается специальный белок-курьер ApoE. Сначала учёные решили, что картина у нас следующая:
Аполипопротеин-Е сильно увеличивает риск болезни Альцгеймера;
При этой болезни виден избыток бета-амилоидов;
ApoE доставляет в нейрон холестерин;
А чем больше холестерина, тем больше плотов, и тем больше вырабатывается бета-амилоидов.
Однако оказалось, что не всё так просто. Авторы исследования не обнаружили отличий в поведении безобидных версий Apoe4 и вариантов, повышающих в 15 раз риск болезни Альцгеймера. И те, и другие астроциты использовали примерно одинаково. То есть мы снова остались без объяснения.
Почему до сих пор не удалось разработать эффективного лекарства против болезни Альцгеймера? Может, всё это время мы шли по ложному следу? Не так давно в науке разразился скандал: отозвали известную работу по болезни Альцгеймера, написанную Сильвианом Лесне. Этот учёный утверждал, что к недугу приводит бета-амилоид определённого типа. Он провёл такой эксперимент: взял эти бета-амилоиды и перенёс их в мозг молодым здоровым грызунам. У тех начались проблемы с памятью. Статью процитировали 3000 раз! Однако оказалось, что некоторые изображения в статье были сфабрикованы. Публикацию отозвали.
Справедливости ради надо отметить, что было немало других (неотозванных) работ, в которых приходили к похожим выводам. Так, специалисты кололи грызунам токсичные бета-амилоиды — и их мозг начинал хуже работать. А другие эксперты кормили мышей бета-амилоидами — и, представляете, токсичный белок добирался до мозга из желудка!
Вообще идея о том, что есть «плохой» белок, который вызывает заболевание, не является чем-то абсурдным. Мы знаем примеры заболеваний, которые вызывают «плохие» белки:
Болезнь Хантингтона (привет, Тринадцатая из «Доктора Хауса»);
Болезнь Паркинсона;
Прионные болезни, включая разные энцефалопатии, коровье бешенство, болезнь Куру и так далее.
Но что, если белок бета-амилоид всё же не является «спусковым крючком» в болезни Альцгеймера? Итак, поиграю я в адвоката этого белка.
Уважаемые присяжные! Вы когда-нибудь задумывались, зачем вообще нашему организму бета-амилоиды и их предшественники? Может, они нужны для чего-то полезного? Ведь, будь этот белок исключительно вредным, эволюция давно бы от него избавилась. Ген, кодирующий белок APP, очень древний и универсальный. Он встречается у всех позвоночных — и даже у некоторых беспозвоночных. То есть он миллионы лет приносил какую-то пользу и его бережно хранил естественный отбор!
Мы знаем, что APP влияет на миграцию нейронов — он помогает им понять, куда нужно ползти (нейроны правда ползают, чтобы оказаться в правильных местах и образовывать правильные связи). Учёные создали генетически-модифицированных мышей без APP. Мышки вырастали совершенно обычными, но страдали от небольших проблем с памятью. Так, получается, APP почти не нужен? Нет. Если таким грызунам повредить мозг, ненадолго создав ишемию (нарушение снабжения кислородом), то умирают они гораздо чаще, чем мышки с APP и нормальным производством бета-амилоида.
Учёные решили: ага, видимо, бета-амилоиды вырабатываются в ответ на повреждения в мозге! Например, бета-амилоиды нужны, чтобы затыкать дырки в гематоэнцефалическом барьере — купировать кровоизлияния в мозг. Ведь кровь токсична для нейронов!
Это может объяснить, почему лекарство Адуканумаб, которое прицельно бьёт по бета-амилоидам, иногда вызывает побочные эффекты — кровоизлияния и воспаления в мозге. Аналогичные побочки описаны и для других лекарств от болезни Альцгеймера, которые бьют по бета-амилоидам.
При этом бета-амилоиды всё равно могут быть токсичными. Вообще в биологии часто клетка, которая «понимает», что в организме есть повреждения, становится более склонной к «самоуничтожению». Например, если вы обожглись, многие клетки кожи погибнут не от самих температурных повреждений, а в результате самоликвидации в ответ на несмертельные повреждения. Такая тонкая у клеток натура.
То есть первопричиной болезни Альцгеймера может оказаться какое-то иное повреждение мозга, а выработка бета-амилоидов будет лишь ответом на повреждение. Это как температура, которая возникает при инфекции и может помочь быстрее выздороветь. Но, если температура станет слишком высокой, она может и навредить — хотя и не является причиной заболевания.
Что может быть тогда настоящим спусковым крючком? Да всё что угодно. С повышением риска болезни Альцгеймера связаны травмы головы, некоторые инфекции, например, нейротропный вирус герпеса или мозговой паразит токсоплазма, нарушения кровоснабжения мозга, в том числе из-за патогенного варианта ApoE4 эпсилон. Собственно, поэтому и спорт может защищать от болезни, улучшая наши сосуды. А у бета-амилоидов, кстати, есть и противомикробные свойства. Их производство при мозговых инфекциях увеличивается.
Если это так, то бороться с болезнью Альцгеймера можно совершенно другими средствами. Начиная от вакцинации, заканчивая походом к стоматологу (недавние исследования показали, что воспаления в зубах тоже повышают риск болезни Альцгеймера). Кроме того, учёные ведут клинические исследования препаратов на основе BDNF, которые могли бы помочь нейронам головного мозга пережить неблагоприятные условия.
Но мы совсем забыли про нашего второго подозреваемого — это фосфорилированный белок Тау, который скапливается внутри нейронов в мозгах пациентов с болезнью Альцгеймера. Давайте поговорим о Тау! Вы никогда не задумывались, как так получается, что нейроны — супердлинные? Их отростки, аксоны, могут быть до метра длиной. Но по ним всё равно нужно транспортировать молекулы. Если полагаться только на диффузию, это займёт целую вечность! Поэтому в нейронах существуют грузовые магистрали. Вдоль отростка идёт жёсткая микротрубочка. И у неё есть + и — концы. По ним движется транспорт: моторные белки кинезины и динеины, шагающие белки.
Кинезины идут к периферии, динеины обратно к ядру. Ездят они на топливе АТФ (это такая энергетическая разменная молекула). И тащат за собой пузырьки со всякими важными штуками. Могут даже таскать митохондрии. В общем, если поломать эту транспортную сеть, возникнут тяжёлые болезни – в том числе нейропатии.
Любопытный факт, не относящийся к теме: вирус бешенства научился взламывать этот транспорт: он залезает внутрь отростка нерва, садится безбилетником на транспортный белок и медленно едет прямо в мозг. Собака укусила в ногу, а через время вирус приехал по аксону в центральную нервную систему.
Так вот, Тау-белки занимаются стабилизацией транспортных микротрубочек (микротрубочки постоянно распадаются и собираются обратно). Тау-белки помогают микротрубочкам вырастать такими длинными – это как дорожные службы. Хотя Тау тут не на 100% критически важны: учёные мышам ломали Тау – и нервы у грызунов всё равно работали.
А при болезнях типа Альцгеймера становится слишко много Тау-белков, в том числе отделённых от микротрубочек, и мы видим их слипание. Учёные долго думали, что это и становится причиной смерти клетки при Альцгеймере. Но оказалось, что избытки Тау, связанного с микротрубочками, могут образовывать пробки на клеточных магистралях. И транспорт встаёт. Теперь кинезин не может доставить нужную митохондрию в конец нейрона – клетка повреждается.
При этом, когда Тау выходит из-под контроля, обычно клетка может его успокоить, приклеивая к этому белку фосфор (образуется фосфорилированный Тау). Такой Тау отлепляется от микротрубки – и пробки рассасываются. Но проблема в том, что такой отлеплённый фосфорелированный Тау как раз и слипается в клубки, которые мы видим при болезни Альцгеймера! То есть накопление фосфорилированного Тау – это следствие уже имеющегося нарушения, которое клетка пытается, но не может устранить. Во всём виноваты дорожные пробки.
И снова, как с бета-амилоидами, появились основания полагать, что клубки Тау – это не обязательно причина патологии, а возможное следствие, побочный эффект. И когда учёные пытались бороться с агрегацией Тау в клубки, они боролись со следствием. А проблема кроется где-то в пробках на транспортных магистралях. Представьте такую картину: “Яндекс.Доставка” поломалась, и все москвичи умерли с голода! Потом мы идём по улице и видим огромную кучу пустых курьерских сумок “Яндекса”. И говорим: вот она, причина голода! Сейчас мы все это уберём и достигнем пищевого изобилия! Но настоящая причина голода в том, что сломалось приложение, курьеры перестали получать зарплату, побросали сумки и разошлись по домам.
А теперь – немного итогов:
1. Традиционная гипотеза амилоидного каскада пока не сдаёт позиции. Например, совсем недавно компания Eli Lilly выпустила исследование о своём новом препарате. Он работает по тому же принципу, что Адуканумаб: это антитело, которое вызывает разрушение бета-амилоидов. Ему удалось замедлить прогрессию болезни на треть! К сожалению, это всё ещё не лекарство от болезни Альцгеймера. Оно лишь замедляет, но не останавливает процесс. Не удалось стабилизировать болезнь — сделать так, чтобы разрушение мозга прекратилось (об отмене вспять никто даже пока не говорит);
2. При этом сейчас появляются всё новые доказательства в пользу “альтернативных” гипотез появления Альцгеймера. На мой взгляд, в итоге окажется, что верны сразу несколько гипотез – причин, из-за которых развивается недуг, окажется много.
Что делать, если вы хотите максимально снизить риск болезни Альцгеймера? Тут всё просто: занимайтесь неопасными видами спорта (кардиотренировкам – да, боксу – нет), соблюдайте правила гигиены, лечитесь, в том числе у стоматологов. И читайте мои тексты на Пикабу – новые знания формируют прочные нейронные связи! А ещё, как только появятся новые интересные данные о лекарствах против Альцгеймера и профилактике этого заболевания, я обязательно вам об этом расскажу.
Невероятное чудо бессмертия: тайны эмбрионов
Есть такое сентиментальное клише: рождение ребёнка — это чудо. Но вы даже не представляете, насколько это на самом деле верно с точки зрения биологии. Посудите сами: из двух взрослых организмов природа создаёт один — или несколько — молодых. Представьте себе: женщине 37, мужчине 45, они встречаются и заводят клеточку, у которой отброшены все признаки старения. Потом эта клеточка делится-делится-делится — и получается новый организм, состоящий из триллиона клеток. Затем этот организм находит партнёра и — если он или она не чайлдфри, конечно — заводит своё потомство. Каждый из нас — это продукт непрерывной цепочки делящихся клеток. И все мы восходим к нашим одноклеточным предкам, которые обитали на Земле более миллиарда лет назад.
Омоложение возможно в процессе размножения. И тут кто-то скажет: ха, всё дело в сексе! Взрослые занялись любовью — взяли свои одноклеточные яйцеклетку и сперматозоид — и случилась магия. Я вас расстрою: секс тут ни при чём. Некоторые организмы воспроизводят себя бесконечным копированием — причём они делают это на протяжении десятков тысяч лет. Например, в Тасмании растёт симпатичный блестящий кустик — королевский остролист (Lomatia tasmanica). В высоту он может достигать 8 м, но интересен кустик не этим. Дело в том, что остролист абсолютно бесплоден — у него нет ни семян, ни плодов. Размножается он черенками — и всё его потомство абсолютно генетически идентично оригиналу. Вообще популяция остролиста — лишь около нескольких сот особей. Но при этом предок всех остролистов «жил» 43 тыс. лет назад. 43 тыс. лет остролист занимается клонированием!
Как размножаются звёзды
А ещё в американском штате Мичиган растёт гриб Armillaria gallica, он же опёнок толстоногий. Учёные выяснили, что все опята толстоногие — это единый организм с одной грибницей. Armillaria gallica около 2500 лет, её масса составляет около 400 т, а ещё своим мицелием гриб покрывает 70 гектаров площади под лесом. А в штате Орегон растёт другой гриб, Armillaria ostoyae, опёнок тёмный. В 1998 году исследователи определили, что грибница этого опёнка — не отдельные скопления, растущие по всему лесу, а гигантский целостный живой организм. Возраст Armillaria ostoyae — около 8500 лет, а занимает он площадь более 880 гектаров. Учёные даже прозвали его «чудовищным грибом».
Клонировать себя могут не только грибы и растения, но и, например, морские звёзды. Этим иглокожим можно отрезать одну ножку — и из ножки возникнет новое существо. Морские звёзды размножаются как вегетативно — то есть от них отваливается кусочек, из которого вырастает клон взрослой особи — так и половым путём. Да, звёзды тоже занимаются сексом — и на свет появляется генетически отличное потомство, что ускоряет эволюцию.
К чему я клоню? К тому, что в природе омоложение случается не только благодаря сексу. Некоторые земные организмы могут жить ужасно долго, просто воспроизводя свои молодые копии. Люди, которые философствуют, мол, всё умирает, всё тленно, «против роста энтропии не попрёшь», на самом деле ошибаются.
Как спастись на «Титанике»
Представьте, что мы — «Титаник», который несётся в сторону айсберга, то есть смерти. На «Титанике» находится множество пассажиров — это наши клетки. Есть клетки привилегированные — это пассажиры первого класса, у которых под рукой шлюпки. Об этих клетках всю жизнь заботились — чтобы они хорошо питались и не болели. Какие это клетки? Конечно же половые, ведь эволюция «заботится» прежде всего о передаче наших генов, в следующие поколения, а без половых клеток это невозможно. А вот 99% остальных клеток шлюпками не обеспечены. Обидно, что им суждено погибнуть, учитывая, что это и есть мы!
Но что если те блага, которые предназначены эволюцией для привилегированного класса клеток, могли бы достаться всему организму? Что, если мы раскроем и позаимствуем механизмы, омолаживающие половые клетки и эмбрионы, и устроим в организме равенство и своеобразный «коммунизм»?
Алексей Оловников и Ахиллесова пята копирования ДНК
Какие преграды могут встретиться на пути к бесконечному самоомоложению? В 1951 году биологи Леонард Хейфлик и Пол Мурхед показали, что существует предел количеству делений у взрослого организма. Учёные помещали клетки в пробирку — и там они делились 40-60 раз, а дальше старели и уже не делились. Так в науку вошёл термин «предел Хейфлика», который означает границу делений соматических клеток, то есть клеток тела.
Есть мнение, что этот предел — один из механизмов старения. Причём обратите внимание, что клеток, используемых в размножении, он очевидно не касается. Возникает вопрос: а 40-60 делений — это много или мало? Если мы возьмём одну клетку и последовательно поделим её 50 раз (то есть возведём 2 в 50 степень), получится 1 126 триллионов клеток. Столько клеток содержится примерно в тридцати людях — ведь всего у человека в теле порядка 37 триллионов клеток. Из одной клетки можно было бы «сделать» 30 людей — но у человека-то клетки постоянно обновляются, причём обновляются достаточно быстро. Каждый день у человека заменяется 0,25% клеток, то есть четверть процента. Получается, что одна клетка способна обеспечить 30 лет жизни. Если добавить одно деление (получится 51) — это уже 60 лет жизни. Все мы начинаемся с одной-единственной клетки. И если бы эта клетка могла поделиться всего 40 раз, то у нас просто бы не хватило клеток, чтобы получить хотя бы одного человека — мы бы даже не выросли. Поэтому от того, сколько раз могут поделиться наши клетки, зависит наше с вами будущее.
Ещё в 1971 году отечественный учёный Алексей Оловников обратил внимание на ахиллесову пяту копирования ДНК. Как происходит это копирование? Двойная спираль расплетается на две одиночных ниточки — одна половина делает одну копию, а другая вторую. Но этот процесс не может начаться с нуля. Нужен праймер — затравка, которая показывает, откуда начинать копирование. Она делается из РНК, которая потом удаляется. В середине хромосом дырки после удаления РНК заменяются на ДНК, а на концах хромосом этого не происходит. И поэтому каждый раз, когда ДНК копируется, она укорачивается на длину маленького «выпавшего» куска.
С такой проблемой не сталкиваются, например, бактерии. У них молекула ДНК — кольцевая, поэтому копирование можно начать с любого места. А вот у человеческих линейных хромосом есть начало и конец. И получается, что с возрастом при делении клеток эти концы медленно укорачиваются. По мнению Алексея Оловникова, наши с вами концевые участки хромосом что-то в природе должно восстанавливать. Учёный считал, что есть способ избавиться от предела делений — и это должно помочь в борьбе со старением.
Почему теломераза — это важно
Через 11 лет учёные Элизабет Блэкбёрн, Джек Шостак и Кэрол Грейдер подтвердили догадки Алексея Оловникова и открыли механизмы защиты хромосом теломерами и фермент теломеразу. Теломераза умеет достраивать кончики хромосом. Сначала исследователи обнаружили этот фермент у одного вида инфузорий, а затем — у человека. Оказалось, что теломераза — это не никому не доступный священный Грааль. Она есть во всех наших клетках, однако в некоторых клетках этот фермент «спит». В полную силу теломераза работает в стволовых, зародышевых, половых, эмбриональных и некоторых других клетках. И в них кончики хромосом не укорачиваются.
Сегодня в науке общепринято, что теломераза — это важный и полезный работающий фермент. Хотя раньше были скептики, которые, например, не верили в возможность клонирования. Они считали, что клонирование невозможно, потому что во взрослых организмах клетки уже старые, часть предела Хейфлика в них отыграна, молодую копию создать просто не получится. Однако выяснилось, что при клонировании в молодом эмбрионе активируется теломераза, кончики хромосом достариваются до нормального размера — и на свет появляется юная овечка Долли. Кстати, выяснилось, что теломераза очень хорошо работает у уже упомянутых морских звёзд, когда им нужно заново вырастить свои конечности.
Существуют и обратные ситуации, когда из-за генетической мутации кончики хромосом не могут достроиться — и теломеры очень быстро укорачиваются, что приводит к серьёзным генетическим заболеваниям. Пример такого заболевания — врождённый дискератоз. Пациенты с этим недугом страдают от пятен на коже, у них быстро седеют волосы, часто отсутствуют ногти... Но главные повреждения происходят не на поверхности организма, а внутри. В частности, из-за нарушений работы костного мозга появляется иммунодефицит, в 70 раз увеличивается риск некоторых онкологических заболеваний, в 500 раз повышается риск ряда сердечно-сосудистых заболеваний. Человек «ускоренно» стареет и живёт гораздо меньше, чем другие люди.
В общем, как и предполагал Алексей Оловников, теломеры, теломераза и старение — вещи связанные. Более того, оказалось, что, чем быстрее укорачиваются теломеры у разных видов животных, тем ниже их продолжительность жизни. И тогда же возникла идея борьбы со старением путём активации теломеразы и наращивания теломер. Правда, проблема заключалась в том, что теломераза также активна в раковых клетках, которые должны очень активно делиться. Учёные опасались, что наращивание теломер приведёт к повышенному риску рака. Поэтому исследователи вывели специальных мышей, у которых изначально были продублированы три противораковых гена. А ещё грызунам добавляли дополнительный ген теломеразы. Идея была такая: противораковые механизмы подавят онкологические заболевания — и теломераза будет не так вредна. В ходе исследования учёным удалось продлить жизнь мышам на 9-20% по сравнению с продолжительностью жизни грызунов, которым просто дублировали антираковые гены. А если сравнить совокупный эффект и активации теломеразы, и удвоения противораковых генов, то мы увидим, что продолжительность жизни грызунов увеличится аж на 40%.
Другая команда учёных просто наращивала мышам теломеры. Оказалось, что потомки грызунов с длинными теломерами живут дольше своих «обычных» сородичей — примерно на 10%. А ещё, вопреки теоретическим представлениям, такие мыши болеют раком не чаще, а реже.
Вакцина «Спутник» и факторы Яманаки
К сожалению, людям такой «мышиный» способ борьбы со старением не подходит. Ведь мыши в экспериментах уже рождались с усиленной теломеразой. А с чем родились, с тем и живём. Зато человеку может помочь генная терапия. Для тех же мышей её уже провели. Дело обстояло так: учёные положили внутрь оболочки вируса фрагмент ДНК с геном теломеразы, ввели его взрослым мышам. Это привело к продлению жизни примерно на 10-20%. И, что важно, случаи рака среди ГМ-грызунов не участились.
В 2022 году исследователи сделали похожую терапию, но на этот раз использовали «заразный» вирусный вектор, который умеет себя воспроизводить. Тоже с геном теломеразы. С этим вирусом мышам продлили жизнь больше, чем на 40%. В общем, у нас две хороших новости. Первая: изучая чудо омоложения, учёные обнаружили, что есть фактор старения, который можно «откатывать» назад. Вторая: это можно сделать очень дёшево. Недавно мы столкнулись с пандемией коронавируса, вакцины против которого стали доступны легко и быстро. При этом многие вакцины от ковида представляли собой сложные биотехнологические продукты: в вирусную оболочку препарата «засунули» ген коронавируса. Тут история похожая: ген теломеразы нужно «засунуть» в вирусную оболочку. Я думаю, такой укол может стоить столько же, сколько прививка «Спутник».
Второй секрет бессмертия: откат до «заводских настроек» генома
Но есть и плохие новости. Недостаточно удлинить теломеры, чтобы победить старение. Потому что укорачивание теломер — лишь один из факторов старения. Расскажу подробнее: у нас есть много типов клеток. Генетически клетки вроде бы идентичны, но при этом в них работают разные гены. Потому что к генам могут «приделываться» разные белки и химические метки. Эти эпигенетические метки, в свою очередь, активируют или выключают те или иные гены. Это нормально и очень нужно: каждый тип клеток выполняет свою работу — одни гены в нём работают, а другие «спят».
Как всё это дело мешает бессмертию? Когда мы стареем, эпигенетические метки могут стираться или образовываться в ненужном месте. В одних клетках перестают работать гены, которые должны в них работать, в других — включаются гены, которые должны спать. Возникает «эпигенетическое старение», которое настолько ярко выражено, что исследователи научились по нему определять биологический возраст человека и даже в некоторой степени предсказывать, сколько ему осталось жить.
К счастью, эти эпигенетические метки можно сбросить до заводских настроек. Это и происходит в эмбрионе, причём в несколько волн. И мы умеем этот процесс воспроизводить — причём в любом типе клеток. За это надо сказать спасибо Синьи Яманаке: учёный смог отредактировать 4 гена — те самые «факторы Яманаки» — ввести их во взрослую клетку и получить «откат» этой клетки к эмбриональному состоянию. Далее обновлённую клетку можно превратить в разные типы клеток — в мышечную, нервную или любую другую. Так мы можем омолаживать организм. Кстати, по поводу факторов Яманаки высказывались опасения — мол, тоже рак проявится. Действительно, один из факторов Яманаки оказался онкогеном — но выяснилось, что, если его выкинуть, то оставшихся трёх генов будет достаточно для «омолаживания».
Так давайте омолаживать все клетки в стареющих организмах! Увы, ни к чему хорошему это не приведёт: организм просто превратится в омоложенную бесформенную клеточную массу. Нам нужны специализированные клетки, поэтому надо как-то ограничить действие факторов Яманаки. Поэтому учёные решили, что стоит включать факторы Яманаки циклически — например, сделать так, чтобы эти гены работали только в присутствии некоторого вещества, которое поступает в организм раз в 1-2 недели. Таким вот способом учёным уже удалось частично «омолодить» мышей. Пока что не очень сильно, но направление очень перспективно. Недавно основатель Amazon Джеф Безос вложился в компанию Altos Labs, которая намерена заниматься эпигенетическим омоложением в медицинских целях.
Одна из самых впечатляющих работ по применению эпигенетического отката была сделана на грызунах. Мышам с глаукомой ввели факторы Яманаки и восстановили им зрение. Возможно, в будущем подобные опыты станут проще и доступней: недавно исследователи и вовсе перешли к использованию малых молекул, которые подобраны так, чтобы имитировать действие факторов Яманаки.
Третий секрет бессмертия: избавляемся от мусора
В наших клетках накапливается мусор разной формы — повреждённые митохондрии, неправильно свёрнутые белки... Как нам от него избавиться?. Помочь может аутофагия — способность клеток переваривать свои ненужные, вредные или поломанные компоненты. Это делается с помощью аутофагосом — сферических структур с двухслойными мембранами. Аутофагосомы работают так: один мембранный пузырёк захватывает кусок мусора. Второй содержит ферменты, которые могут растворять мусор (как бы чистящие средства). Два пузырька слипаются — и начинается переваривание. При этом второй пузырёк, лизосому, нужно активировать: накачать в него протоны, закислить среду внутри — тогда он будет готов растворять мусор. Как показали опыты на круглых червях, если встречаются сперматозоид и яйцеклетка, весь процесс начинает работать на полную мощность: вторые пузырьки накачиваются кислотой, а первые активно нападают на мусор.
На такой клининг активно тратится энергетический «бензин» клетки, АТФ. Постоянно с такой силой убираться клетка не может. Зато в развивающемся эмбрионе начинается генеральная уборка, которая очищает его от всего мусора, накопившегося за жизнь. Слияние сперматозоида и яйцеклетки — очень важный момент. Вся жизнь потомка зависит от единственной клетки. Поэтому её нужно привести в идеальный вид — так же, как мы вызываем дорогой клининг в квартиру перед заселением жильца.
Ещё в нашем организме есть «роботы-пылесосы». Это протеасома — огромный комплекс, который плавает внутри клетки и нарезает белки на куски. Он похож на шредер, который перерабатывает ненужные белки. Исследования показывают, что в эмбриональных клетках, а также в клетках, искусственно омоложенных факторами Яманаки, эти протеасомы выходят на максимальную мощность и «рубят» максимум мусорных белков.
Чем опасны поломанные митохондрии
Обычный белковый мусор в нашем организме бывает не так страшен, как плохо работающие митохондрии, наши дыхательные органеллы, у которых есть своя ДНК. Когда клетка делится, она наследует лишь часть мусора, который там плавает, то есть каждый потомок становится «чище». Но митохондрии, в том числе повреждённые, умеют делиться. То есть на выходе мы получаем сломанный механизм, который размножается.
Сохранить качество митохондрий особенно важно при размножении. Передаются они преимущественно по материнской линии, от матери ребенку. Митохондриальные заболевания могут приводить к серьезным последствиям. К счастью, такое встречается редко — потому что механизм избавления от плохих митохондрий очень эффективен. Учёные провели опыты на мышах — ломали им митохондрии. Выяснилось, что уже через несколько поколений поломки исчезали!
Как работает процесс очистки от плохих митохондрий? Дело в том, что женское тело штампует огромное количество предшественников яйцеклеток — гораздо больше, чем ему когда-либо понадобится. Но большинство из них не станет настоящими яйцеклетками: они погибнут из-за программируемой смерти. Причём эту смерть запускают именно плохие митохондрии. В результате в полноценную яйцеклетку вырастет, скорее всего, самая здоровая клетка-предшественница. А плохие яйцеклетки с поломанными митохондриями так и не разовьются в готовую для оплодотворению клетку.
К сожалению, из этой клеточной «евгеники» мы мало что можем взять, потому что не знаем, как устроить отбор хороших митохондрий в неполовых клетках. Но зато есть другой процесс, который избавляет наши взрослые клетки от плохих митохондрий — митофагия, причём устроен он очень интересным образом.
Задача митохондрий — дышать. При этом внутри у них возникает отрицательный электрический потенциал, а снаружи положительный. Но если митохондрия работает плохо, этой разницы потенциалов нет;
Есть такой белок — PINK1. В норме он прилипает к митохондриями, но ненадолго. «Заряженная митохондрия» его процессирует и «отпускает». Но если это не происходит, то PINK1 накапливается на поверхности;
К PINK1 прилипает белок под названием «PARKIN»;
Если на митохондрию прилип «PARKIN», клетка знает, что митохондрия плохая, надо её переварить;
Если PINK1 или белок PARKIN затронула мутация, это может привести к раннему развитию болезни Паркинсона — из-за того, что PARKIN работает плохо, а в клетках копятся плохие митохондрии. Если мы найдём лекарство против Паркинсона, то, возможно, сможем давать его и здоровым людям — чтобы улучшать у них чистку плохих митохондрий и продлевать им жизнь. Да, болезнь Паркинсона, отчасти связана с нарушением работы митохондрий в нейронах нашего головного мозга.
Я перечислил разные процедуры по уборке, починке и обновлению клетки, чтобы реализовать «чудо бессмертия». Предположим, теломеры мы нарастили, эпигенетические маркеры сбросили, клеточный мусор убрали, митохондрии прочистили... Но нам предстоит ещё одна миссия — победить мутации. Если мутация уже возникла, при делении клеток она будет себя воспроизводить. Именно из-за этих ошибок ДНК может возникать рак и другие неприятные вещи. Починка ДНК существует — и она, конечно же, лучше всего работает в половых клетках.
Есть такой ген — АTM, который фиксирует повреждения в ДНК и сообщает об этом. В результате активируются ферменты, которые чинят ДНК. Или клетку с мутацией просто уничтожают! Опыты на круглых червях показали, что АТМ работают более активно в клетках гермальной линии, то есть в половых клетках и предшественниках. Потому что червяк живёт примерно недели две, если у него вдруг появится мутация, которая может привести к раку, это не так страшно — всё равно смерть скоро наступит. А вот клетки гермальной линии очень важны — ведь червям не нужно нежизнеспособное потомство, которое не передаст свои гены дальше.
Мы не червяки. И у нас АТМ активно работает не только в клетках гермальной линии. Но с возрастом активность АТМ у нас снижается. А ещё у людей есть генетическая болезнь, при которой этот белок отключается вовсе — синдром Луиса-Барра.
Не знаю, хранит ли АТМ в себе секрет омоложения. Но это история о том, что механизмы починки ДНК в разных типах клеток работают по-разному. И мы теоретически можем разработать такую генную инженерию, которая поможет чинить нашу ДНК в обычных клетках так же эффективно, как и в половых. Тогда наши органы будут сохраняться гораздо дольше.
Долой привилегии пассажиров первого класса! Молодость рабочим клеткам организма!
«Отвалите от нас, мы делаем крутые вещи»: факты о клонировании, которые учёные скрывают
Человеческие клоны уже существуют и ходят среди нас — это однояйцевые близнецы. Да-да, вы не ослышались: однояйцевые близнецы — генетически одинаковые организмы — технически являются клонами. Правда, тут я немного жульничаю: ведь обычно, говоря о клонах, мы имеем в виду организмы, созданные в лабораторных условиях. Но и для лабораторного клонирования у нас уже готовы все необходимые технологии. И в сегодняшней статье я расскажу, реально ли клонировать человека, насколько клоны на самом деле идентичны, что будет, если клонировать выдающегося ученого, мыслителя или диктатора, может ли женщина стать мамой без участия мужчины, а мужчина — папой без помощи женщины, почему так сложно воскресить мамонтов и динозавров и почему Долли прожила меньше, чем другие овечки.
Все мы знаем историю овечки Долли. Напомню её вкратце: учёные взяли клетку молочной железы из взрослой овечки. Из неё специалисты достали ядро, в котором находится генетический материал, — и поместили это ядро в яйцеклетку другой овечки. Что важно: из яйцеклетки второй овечки учёные предварительно убрали генетический материал. В итоге получилась новая яйцеклетка с двойным набором хромосом, как у взрослого организма. Затем яйцеклетку поместили внутрь суррогатной мамы — третьей овечки — которая родила нашу Долли. Теоретически всё то же самое можно «провернуть» и с человеком.
Как не родить циклопа
Мы привыкли думать, что клоны — это, по сути, генетически одинаковые организмы. Но на самом деле все не совсем так просто. Во-первых, при клонировании в яйцеклетке, куда помещают ядро с генетическим материалом, сохраняются «старые» митохондрии. Митохондрии — это, говоря простым языком, такие внутриклеточные органеллы со своей собственной ДНК. Когда-то митохондрии были независимыми одноклеточными существами, которые поселились в клетках наших очень далёких одноклеточных предков. И, в общем, у них сохраняется своя ДНК и свои гены, которые кодируют некоторые белки. Митохондрии очень важны — и у нашего клона в его собственных митохондриях будет не ДНК того, кому принадлежит ядро, а ДНК того, у кого мы взяли яйцеклетку. Получается, по митохондриальной ДНК наш клон будет отличаться от «оригинала». У клона, например, может проявиться заболевание, связанное с мутацией в митохондриях. При этом «оригинал» будет совершенно здоров. Или наоборот — клон получится здоровым, в то время как «оригинал» будет страдать от какой-нибудь неприятной болячки.
Во-вторых, если мы берём ядро из взрослого организма, то следует понимать: в этом организме могли произойти соматические мутации в ДНК клеток тела. Когда клетки делятся, они могут мутировать (большинство таких мутаций ни к чему не приводят, но определённые сочетания мутаций могут получиться проблемными — и вызвать, например, онкологические заболевания). ДНК не копируется безупречно — поэтому ядро донора мы получаем с некоторым количеством генетических изменений. И клон на выходе будет всё же чуть-чуть отличаться от оригинала.
Третий нюанс: даже генетически идентичные организмы могут развиваться по-разному. И клон может родиться с вполне существенными врождёнными биологическими отличиями. Вообще генетическое — не то же самое, что врождённое. Вот занятный пример: есть такое состояние, которое называется Situs inversus — это когда сердце у человека расположено не слева, а справа. Это врождённый признак, но мутация, которая вызывает такое состояние, не приводит к тому, что сердце оказывается справа. Она приводит к тому, что организм как бы не знает, в какой стороне расположить сердце. Поэтому с вероятностью примерно 50/50 сердце окажется или справа, или слева. То есть у одного однояйцевого близнеца сердце может быть справа, у другого — слева. А, может, у обоих будет справа. Или у обоих слева. К чему я всё это пишу? Да к тому, что даже генетически одинаковые организмы могут обладать весьма существенными отличиями.
Четвёртый нюанс: на развитие клона влияют ещё и факторы среды. Представим ситуацию: две суррогатные мамы-овечки вынашивают клонов одного и того же организма. Даже если эти мамы сами — клоны и генетически идентичны друг другу, беременность у них может проходить по-разному. Например, одна овечка пойдёт и поест кукурузную лилию. Самую натуральную, органическую, био, эко, без ГМО и всяких там добавок, в общем, придуманную природой. Эта лилия выделяет циклопамин — вещество, вызывающее нарушения развития. И у овечки клон родится одноглазым! А вторая овечка окажется равнодушной к лилиям — и у неё ребёнок-циклоп не родится. К слову, то нарушение, которое вызывается циклопамином, может случиться и из-за генетической мутации, поэтому и люди иногда рождаются с похожим нарушением, но это отдельная история.
А если говорить о факторах, которые могут влиять на развитие плода у человека, то здесь можно перечислить и курение, и употребление алкоголя, и нехватку фолиевой кислоты.
Существует ли «ген воина»?
Допустим, мы клонировали взрослого человека (или, может быть, даже уже умершего, если от него остались клетки). Помимо врождённых — как генетических, так и негенетических — отличий, у клона будеь свой собственный жизненный опыт. Перенесённые инфекции и прививки повлияют на его устойчивость к тем или иным заболеваниям в будущем. Ещё клон будет отличаться от «оригинала» тем, что он, скорее всего, получит иное образование, будет общаться с другими людьми, читать другие книги — и вообще его по-другому могут воспитывать. Может, у него вообще будет другой родной язык.
Разумеется, клоны всё равно будут больше походить друг на друга, чем случайные люди. Близнецовые исследования показывают, что генетическая компонента очень важна: она влияет и на интеллект, и на физические способности. Кстати, интересный момент: с возрастом однояйцевые близнецы становятся всё ближе в интеллектуальном плане — генетика со временем берёт своё. Но при этом те же однояйцевые близнецы могут иметь разные представления о морали и разные цели в жизни. Если мы вдруг зачем-то клонируем Гитлера, не факт, что копия захочет аннексировать Австрию или напасть на Польшу. Может, подросший Гитлер 2.0 займётся садоводством — ну или станет известным художником, который будет рисовать цветы. А если мы клонируем Эйнштейна, может, копия ни о какой физике и слышать не захочет и будет писать фантастические романы. Но при этом стоит признать, что клон Эйнштейна с большей вероятностью станет учёным, чем клон рандомного человека.
Даже некоторые признаки, вроде определяемые генами, поддаются модификациям со стороны культуры. Например, есть ген, который кодирует фермент моноаминоксидазу. В этом гене есть мутации, которые обнаружили в семьях людей, особо склонных к плохо контролируемой агрессии (в том числе различным преступлениям, например, поджогам). Этот ген даже прозвали «геном воина», хотя это и не совсем корректно. Моноаминоксидаза влияет на метаболизм нейромедиаторов в мозге — и, согласно исследованиям, действительно, есть агрессивные семьи, у всех членов которых поломан вышеназванный ген. Но при этом другие исследования показывают, что для проявления избыточной агрессии одной лишь мутации недостаточно, нужна ещё неблагоприятная, небезопасная среда. Иными словами, если человека научили держать себя в руках, он даже при «агрессивной» генетике не станет бросаться с кулаками на обидчика. Кстати, между интеллектом и склонностью драться учёные стабильно находят отрицательную корреляцию. Но и это отдельная история для другого поста и видео.
Тот, кого нельзя клонировать
Любого ли человека можно клонировать? Оказывается, что не любого. Существуют «неклонируемые» люди. Я говорю о химерах — мужчинах и женщинах, в организмах которых есть клетки с разным генетическим материалом. Случается, что во время зачатия образуется две яйцеклетки, они соединяются вместе — и из них получается один человек. У этого человека в разных частях тела могут быть клетки с разным генетическим материалом. У людей-химер один глаз может быть карим, а другой — голубым. Или часть волос может быть светлой, часть — тёмной. Клонировать химеру очень сложно: если взять ядро из одной части тела, то получится клон одной половины человека, а если взять ядро другой части — то получится клон другой половины. Можно, конечно, взять ядро из двух разных клеток, сделать клонирование дважды, соединить полученные эмбрионы... Но такое ещё не делали — и вряд ли распределение клеток получится таким же, как у исходной химеры.
Иногда химеризм приводит к не очень приятным ситуациям. Так, однажды американка по имени Лидия Фэрчайлд решила развестись с мужем. После развода она обратилась в государственные службы своего штата за социальным пособием. Для этого Лидии и её мужу — Джейми Таунсенду — пришлось подтверждать материнство и отцовство анализом ДНК, который, к удивлению, показал, что Лидия не является матерью их троих общих детей. В итоге ДНК-анализ показал: кожа и волосы Лидии содержат один геном, а шейка матки — другой, соответствующий материнскому геному её детей (кстати, ДНК её детей доказывала лишь родство с их бабушкой, матерью Лидии).
Клонироване — фейк
Есть мнение, что на самом деле клонирование — это миф. И история с овечкой Долли — это фейк и заговор учёных. Эту легенду активно распространяет доктор биологических наук Сергей Савельев. Савельев считает, что саму Долли специально сожгли — чтобы никто не мог доказать, была она клоном или нет. Но на самом деле сохранилось даже чучело этой овечки, которое выставлено в Королевском музее Шотландии. И любой желающий может прочитать научные публикации, авторы которых независимо перепроверяли подлинность Долли — они делали анализ маркеров ДНК овечки и доказывали, что животное действительно являлось клоном.
Кстати, учёные клонировали не только овечку, но и мышей, собак, лягушек, мулов, коров, лошадей, свиней, верблюдов, коз, лошадей, быков, кошек, обезьян, ГМО-обезьян и других животных. Уже много лет существует коммерческое клонирование питомцев — в некоторых странах вам запросто «воспроизведут» умершую кошку или собаку. Так, американская певица и актриса Барбара Стрейзанд — мои подписчики наверняка слышали об эффекте, названном в её честь — дважды клонировала свою собачку Саманту. Можно клонировать породистых скакунов, которые выигрывают в соревнованиях. Можно клонировать животных из Красной книги, а в будущем, возможно, мы сумеем клонировать дронта или даже мамонта. А одна команда учёных провела такой эксперимент: клонировала мышку, потом клонировала её клона, затем — клона клона и так 25 раз. И в итоге получилась целая популяция грызунов — клонов одного-единственного «оригинала».
Люди, которые не верят, что клонирование возможно, ссылаются на предел Хейфлика. Этот предел — граница количества делений соматических клеток, которую открыл в далёком 1961 году профессор анатомии Леонард Хейфлик. Он выяснил, что клетки человека, делящиеся в клеточной культуре, умирают приблизительно после 40-60 делений и проявляют признаки старения при приближении к этой границе. Почему это происходит? Потому что так устроен механизм копирования ДНК. Когда ДНК копируется, концевые участки хромосом — теломеры — укорачиваются. У старых организмов теломеры короче, чем у молодых.
В общем, логика клоно-диссидентов такая: если вы копируете взрослую особь, чьи теломеры укорочены, то возраст вашего клона будет соответствовать возрасту «оригинала». Но полезно знать, что существует такой фермент — теломераза — который умеет теломеры «достраивать». Этот фермент очень активен в эмбрионах. А именно в эмбрион «превращается» яйцеклетка с ядром взрослой клетки. Получается, при клонировании у нас активизируется теломераза — и предел Хейфлика теряет актуальность. Клон рождается молодым, а его теломеры ничуть не меньше теломер других новорождённых, не являющихся клонами. И вообще, мы же не удивляемся, что у возрастных пар появляется на свет ребёнок с нормальными, а не укороченными теломерами! С клонированием — та же самая история.
От чего умерла овечка Долли
Долли умерла в шесть лет — хотя обычно овечки её породы живут чуть дольше. Но умерла она от инфекционного заболевания, которое часто поражает овечек, а не от преждевременной старости. Кстати, из таких же клеток молочной железы, что дали жизнь овечке Долли, в 2007 году появились на свет другие овечки — Дэбби, Дениз, Диана и Дейзи. Они прожили примерно по 9 лет — столько и живут среднестатистические овечки. Не повезло только Долли. Так что нельзя сказать, что клоны живут меньше обычных животных — более того, учёные выяснили: их теломеры укорачиваются не быстрее, чем теломеры «оригиналов».
Вообще Долли — это не первое клонированное животное. Ещё в 1950-х гг. учёные проводили первые опыты по клонированию лягушек, а в 1962 году биолог из Великобритании Джон Гёрдон впервые вырастил из клона лягушки взрослую особь. В 1987 году в СССР клонировали мышку Машку! Но и с лягушками, и с мышками клонирование происходило с переносом ядра из эмбриональной клетки в яйцеклетку. А вот овечку Долли, как мы помним, клонировали путём переноса ядра из клетки взрослого организма. Так что овечка Долли, так или иначе, — это прорыв в биологии.
А когда учёные клонируют человека? На самом деле человека уже клонировали, правда, пока не взрослого. Но технология переноса ядра на людях работает. Доказательством этому служат дети от трёх родителей. Объясню на пальцах: у некоторых женщин, мечтающих стать мамами, есть мутации в митохондриях, которые приводят к генетическим заболеваниям. Митохондрии передаются ребёнку от мамы — а значит у мамы с больными митохондриями родится, скорее всего, ребёнок с заболеванием. Что делать? Мама с папой в лаборатории создают эмбриончик. У этого эмбриончика специалисты забирают ядро и помещают его в яйцеклетку второй мамы, чьи митохондрии в полном порядке. И в итоге «усовершенствованный» эмбрион подсаживают первой маме — и на свет рождается здоровый малыш. У ребёнка большая часть генетического материала — от папы и мамы номер один. Таких детей «от трёх родителей» сейчас довольно много, они ходят среди нас и ничем не отличаются от своих сверстников.
Дети от одной матери или от двух отцов
А теперь представим, что женщина хочет родить ребёнка, но без участия мужчины. В этом случае она может взять свою взрослую клетку, вынуть оттуда ядро, поместить в свою же яйцеклетку, вырастить клон-эмбриончик самой себя. И забеременеть! В общем, репродуктивный процесс с участием одного-единственного человека технически возможен. Это очень интересно! А вот могут ли мужчины завести ребёнка без участия женщин? Мужчина может взять свою взрослую клетку с двойным набором хромосом, с помощью факторов Яманаки — набора генов, способных перевоплотить взрослые клетки в универсальные стволовые — «откатить» её в эмбриональное состояние. Дальше эту клетку надо специализировать в разные типы клеток, в том числе в предшественники половых. Получить предшественников смерматозоидов несложно, а вот получение предшественников яйцеклеток — задача не из лёгких: надо избавиться от Y-хромосом и удвоить X-хромосому, которая присутствует лишь в одном экземпляре (такой эксперимент успешно провели на мышах). На выходе мы получаем и яйцеклетку, и сперматозоид, которые надо соединить вместе. Правда, потом на помощь придётся всё равно звать женщину, которая должна будет выносить и родить малыша. Есть мыши — как самцы, так и самки — которых получили из эмбриончиков, созданных путём соединения яйцеклетки и сперматозоида из генетического материала двух самцов.
Если мужчина вдруг захочет получить клона самого себя, то предлагаю такой вариант. Нужно из мужчины получить яйцеклетку так, как я описал выше, а затем из этой яйцеклетки необходимо вынуть ядро — и поместить туда ядро из взрослой клетки будущего папы. Но и в этом случае без женщины никак не обойтись, разработка искусственной утробы (крайне желательное изобретение, которое могли бы избавить женщин от негативных аспектов беременности) пока ещё только на начальных этапах разработки.
Сейчас людей не клонируют — тут, думаю, дело в юридических и этических ограничениях. Кстати, некоторые мои коллеги считают, что есть учёные, которые наверняка себя уже клонировали — и просто молчат об этом. Я в эти байки не верю — хотя, повторюсь, для клонирования человека нет никаких биологических преград.
Этическая (не)проблема клонирования
Как биолог я не вижу ничего ужасного в том, чтобы клонировать человека. И меня удивляет то, насколько серьёзную оппозицию вызывают подобные идеи в обществе. Сопротивления можно разделить на два класса. Во-первых, есть чисто религиозные возражения в духе того, что «человек не должен играть в Бога». Подобные идеи могут сильно тормозить прогресс не только в вопросах клонирования, но также в вопросах генной инженерии. Некоторые религиозные ораторы особенно отличились в критике клонирования. Вот, например, что писал в 2001 году Виктор Коломиец:
«Чтобы вырастить клон, требуется женщина. И не просто женщина, а беременная женщина, так как только её подготовленный к деторождению организм пригоден, чтобы выносить ребенка. Из организма беременной женщины извлекается её собственный, ещё очень слаборазвитый, младенец, который подменяется другим — нужным для целей клонирования. При этом извлечённый таким образом плод, конечно, погибает. Для таких женщин придумали специальное название — суррогатная мать».
Из этого текста понятно, что автор вещает с религиозной колокольни о том, чего не понимает. Для клонирования не нужно извлекать плод из беременных женщин. Нужна лишь неоплодотворённая яйцеклетка. Но это лишь начало страшилки:
«Конечно, Бен Ладен действует не один. И, конечно, не он придумал и изготовил автоматы и пулемёты, которыми воюют его бандиты. Но где гарантия, что подобный безумец не воспользуется разработками по клонированию и не начнет копировать собственную личность, десятками, сотнями и тысячами. За деньги он купит укромное место, необходимых специалистов, оборудование, организует охрану, наймёт тысячи безграмотных женщин, которые будут вынашивать ему „потомство“... Он будет размножаться как монстр из фильма ужасов. Он будет плодить гениев — высшую расу людей. Это мы уже „проходили“ у Гитлера».
Но всё же есть один аргумент, который производит на меня впечатление. Его приводит лауреат Нобелевской премии по литературе Кадзуо Исигуро в книге «Не отпускай меня». В этой книге описывается мир, где клонов считают людьми второго сорта и специально выращивают на органы. Это объясняется тем, что у обычных людей душа есть, а у клонов души якобы нет. Доказать обратное оказывается проблематичным.
И ведь действительно — многие религии считают, что душа появляется у человека в момент зачатия, а у клонов технически зачатия нет. Вот, например, цитата из энциклики Священного Синода Элладской православной церкви на тему клонирования:
«Церковь и христианская совесть с самого момента зачатия признают человека личностью, наделённой вечной бессмертной участью. <...> Проникновение души в утробу матери относится именно к моменту зачатия, а никак не к более позднему времени. Без этого проникновения души семя осталось бы мёртвым и не дало бы жизни».
Разумеется, у такого представления есть масса внутренних противоречий. Получается, что у однояйцевых близнецов одна душа на двоих, а у химер две души на одного человека? Это при всей спорности самой концепции бессмертной души, которую я как биолог не принимаю. Но даже я не могу отрицать, что многие люди верят в душу и верят, что она появляется в момент зачатия. Да, без доказательств, но лучше нам от этого не становится. А значит, можно представить себе нездоровое общество, где клон действительно будет считаться человеком второго сорта вопреки любым заявлениям биологов.
Я не думаю, что мы живём в настолько ужасном мире, но история не раз меня удивляла самыми невообразимыми формами зла. Поэтому гарантировать безопасность клонам я не могу. И это единственный весомый довод против клонирования, который я лично понимаю.
Клонирование мамонтов и неандертальцев
Наверняка вы все смотрели «Парк Юрского периода» — там учёные воскресили динозавров. По сюжету учёные брали ДНК этих существ из комара, который пил кровь динозавров, а затем застыл в янтаре. Потом специалисты исправляли в ДНК ошибки с помощью ДНК лягушки, переносили полученный материал в яйцеклетку и получали маленького динозаврика, который вырастал и съедал учёных.
В реальности ДНК тиранозавров или бронтозавров у нас нет. Она не сохранилась — эти гигантские животные вымерли слишком давно. Зато есть виды, которые вымерли недавно — так, в 2000 году скончался последний представитель подвида пиренейского горного козла букардо. А уже в 2003 году в Испании родился клонированный детёныш буркадо. Правда, малыш быстро умер — и подвид сохранить всё же не удалось. Тем не менее, учёные активно работают над de-extinction — попыткой воскресить вымершие виды (или создать организмы, генетически близкие к вымершим). В планах у исследователей — воскресить странствующих голубей, шерстистого носорога, уже упомянутую птицу додо и, конечно же, мамонтов. Про мамонтов сейчас говорят больше всего. Есть такой известный генетик из США — Джордж Чёрч — который очень хочет этих родственников современных слонов возродить. Увы, у нас нет нормальной функционирующей клетки мамонта — зато мы полностью прочитали геном этого животного. А это значит, что мы можем взять клетку слона — и превратить её в пробирке с помощью генной инженерии в клетку мамонта. Затем из полученной взрослой клетки мамонта надо забрать ядро и перенести его в яйцеклетку слонихи. Всё просто! Но и тут есть нюанс: репродуктивная биология у каждого вида индивидуальна. Если мы умеем клонировать благородного оленя — это не значит, что мы с таким же успехом клонируем мамонта. Мы даже слонов ещё не клонировали!
Ещё можно клонировать неандертальцев — наших вымерших кузенов. У неандертальцев мозг был больше нашего. И было бы интересно понять — могли бы неандертальцы освоить нашу культуру? Выучить какой-нибудь язык — французский, например? Научиться математике? Думаю, если бы мы клонировали неандертальчика и воспитали его в нашей «сапиентной» среде, мы бы узнали, насколько наши вымершие двоюродные братья от нас отличались. А ещё мы могли бы осчастливить всех антропологов мира! Шведский биолог и лауреат Нобелевской премии Сванте Паабо полностью прочитал геном неандертальца — а это значит, мы можем взять клетку человека, внести в неё все «неандертальские» мутации и подсадить, например, читательнице этого поста. И на свет появится маленький милый неандертальчик!
И глобальное потепление!
Во многих странах клонировать человека запрещено. Многие религиозные люди выступают категорически против клонирования — но религиозные люди вообще много против чего, включая аборты, выступают. Тем не менее, я считаю, клонирование человека — это здорово. Во-первых, мы узнаем, можем ли мы это сделать. Во-вторых, в процессе клонирования мы наверняка разовьём разные интересные технологии, которые, например, помогут бесплодным парам обзавестись потомством, а может даже помогут решить проблему старения (в этом направлении очень важны технологии отката клеток из взрослого в эмбриональное состояние).
Однажды Джордж Чёрча спросили, зачем он хочет воскресить мамонтов. Он сказал примерно следующее: «Есть такая проблема — глобальное потепление. Мамонты жили в Сибири — и там они втаптывали вечную мерзлоту. Через щели, которые образуются в вечной мерзлоте, может выходить парниковый газ — метан. В общем, если мы воскресим мамонтов, мы остановим глобальное потепление!» Если честно мне кажется, что это было скорее шуткой и этой фразой Чёрч хотел сказать журналисту: «Отвалите от нас, мы делаем крутые вещи!» Ведь, действительно, вопрос о том, зачем клонировать мамонта, для учёного выглядит странным. Ещё раз: «Мы хотим клонировать мамонта!» Вдумайтесь в эти слова! Какое ещё объяснение вам нужно?!
Все хотят от учёных классного результата и незамедлительной пользы. Но не забывайте, что многими специалистами движет в первую очередь любопытство. И, думаю, именно любопытство — достойная причина, чтобы клонировать человека. Или Стеллерову корову. Или... А кого бы хотели клонировать вы? Пишите ваши предложения в комментариях — кто знает, может, их прочитает какой-нибудь крутой генетик и через пару лет клонирует то млекопитающее (или, может, рыбку), которое вы хотели бы погладить. Или завести у себя дома. А может вы бы хотели клонированием «воскресить» конкретного человека?
«Мусор» в нашей ДНК, Или почему человек — не венец творения
Многие люди считают, что человек — венец творения, а наша ДНК чиста и совершенна. Многие люди ошибаются. Сложно представить более кривой и несовершенный геном, чем геном человека. Мало того, что мы являемся носителями самых разных вредных мутаций, потенциально ведущих к тяжёлым наследственным заболеваниям, мало того, что генов у нас как у маленького круглого червяка с тремя сотнями нейронов вместо мозга, но, как показывает ряд исследований, 90% нашей ДНК — самый настоящий мусор.
Разумеется, такая точка зрения вызывает подгорание пятой точки и ожесточённые споры, причём недовольны и креационисты, и радикальные эволюционисты. Первым подавай безупречный замысел Божий, а вторым мудрость природы, исправляющей любые дефекты. Мусорная ДНК — одна из редких тем, где на личности переходят даже уважаемые учёные. Давайте разбираться, что именно в нашем наследственном материале нарекают мусором, правда ли он существует и насколько он бесполезен на самом деле.
Призраки на кладбище генома
Напомню, что в основе передачи наследственной информации лежит двухцепочечная молекула ДНК. Она представляет собой полимер из четырёх типов нуклеотидов: аденина (A), тимина (T), цитозина © и гуанина (G) — и уложена в хромосомы. Вспомним уроки биологии: у человека 23 пары хромосом — 22 пары неполовых и одна пара половых, расположенных в ядре, они и составляют основу нашего генома. Если бы мы взяли одну клетку человека, сшили все хромосомы вместе и вытянули в нить, то получили бы молекулу длиной в два метра, состоящую из шести миллиардов пар нуклеотидов. Три миллиарда нам досталось от папы и три миллиарда — от мамы.
Получается, что люди действительно ужасно сложны: наш геном состоит из 3 млрд пар нуклеотидов (то есть в генетическом «тексте» человека в 1000 раз больше символов, чем в «Войне и мире»). Но есть нюанс: у какой-то двоякодышащей рыбки по имени протоптер геном в 44 раза длиннее, чем у нас. Как так? Почему у какой-то рыбы, которая у многих европейцев и американцев живёт дома в аквариуме и крайне неприхотлива в еде, геном длиннее, чем у «венца творения»? Этот вопрос ужасно мучает и биологов и не только. Давайте разберемся, как устроен геном.
В нашем геноме есть — сюрприз — гены. Говоря простыми словами, ген — это узнаваемая последовательность букв-нуклеотидов. Это как очень-очень длинное предложение (обычно в гене тысячи и даже десятки тысяч букв). Представьте, что геном — это большая книга рецептов, а гены — отдельные рецепты блюд. У человека есть очень много — десятки тысяч — разных белков, и они делают кучу полезных вещей внутри нашего организма (мой любимый — алкоголь дегидрогеназа). Белки — это сами блюда, которые готовятся по рецептам из генома. Самые важные участки ДНК — это гены, кодирующие белки. С таких генов считываются молекулы РНК (многочисленные копии отдельных рецептов), которые затем играют роль инструкции для синтеза белков и определяет их аминокислотную последовательность.
Было время, когда учёные полагали, что у столь сложного организма как человек должно быть очень много генов. До того, как был прочитан геном человека, учёные даже устраивали тотализаторы: сколько генов будет обнаружено? Назывались цифры вплоть до сотен тысяч. Выиграли тотализатор трое ученых, один из которых назвал цифру 27462 (дата его рождения). Позже он пояснил логику так: «Дело было в баре, глубокой ночью. Наблюдая за поведением пьющих людей, я подумал, что оно мало отличается от поведения мух-дрозофил, у которых 13500 генов, а потому мне показалось, что удвоенного числа мушиных генов людям вполне достаточно»
Многие биологи удивились, когда оказалось, что количество генов у человека и маленького круглого червя Caenorhabditis elegans примерно одинаковое. У червяка около 20 000 генов, а у нас — 20–25 тысяч, что для «венца творения» факт довольно сомнительный. Особенно если учесть, что полно организмов как с бóльшим по размеру геномом (как я уже упомянул, у рыбы протоптера геном в 44 раза больше, чем у нас с вами), так и с бóльшим количеством генов (у риса Oryza sativa 32 000 — 50 000 генов).
Но на самом деле у человека менее 2% генома кодируют какие-либо белки. Для чего же нужны остальные 98%? Может, в них скрывается секрет нашей уникальности? Или сложности? Оказалось, всё намного банальнее: существуют важные некодирующие участки ДНК. Например, это участки промоторов, на которые садится фермент РНК-полимераза и откуда начинается синтез молекулы РНК. Это участки связывания транскрипционных факторов — белков, регулирующих работу генов. Это теломеры, защищающие концы хромосом, и центромеры, необходимые для правильного расхождения хромосом по разным полюсам клеток при делении. Известны некоторые регуляторные молекулы РНК, а также молекулы РНК, входящие в состав важных ферментативных комплексов, например, рибосомальные РНК. Есть и другие примеры важных некодирующих участков ДНК.
Но, увы, оказалось, что большая часть нашего генома напоминает пустыню: повторяющиеся последовательности, останки «мёртвых» вирусов, которые когда-то давно встраивались в геномы наших предков, так называемые «эгоистичные мобильные элементы» — последовательности ДНК, способные перескакивать из одного участка генома в другой, различные псевдогены — нуклеотидные последовательности, утратившие способность кодировать белки в результате мутаций, но всё ещё сохранившие некоторые признаки генов. Это далеко не полный список «призраков», обитающих на «кладбище генома».
Столько мусорной ДНК в нашем геноме?
Есть точка зрения, согласно которой большая часть генома человека не функциональна. В 2004 году на страницах журнала Nature появилась статья, описывающая мышей, из генома которых вырезали значительные фрагменты некодирующей ДНК размером в 1,5 миллиона и 0,8 миллионов нуклеотидов. Авторы публикации показали, что эти мыши не отличаются от обычных строением тела, развитием, продолжительностью жизни или способностью оставлять потомство. Разумеется, какие-то отличия могли остаться незамеченными в лаборатории, но в целом это был серьёзный аргумент в пользу существования «мусорной ДНК», от которой можно избавиться без особых последствий. Конечно, было бы интересно вырезать не пару миллионов нуклеотидов, а миллиард, оставив только предсказанные последовательности генов и известные функциональные элементы. Удастся ли вывести подобную «минимальную мышь»? И сможет ли она нормально существовать? Может ли человека обойтись геномом «длиной лишь в половину метра»? Возможно, когда-нибудь мы об этом узнаем.
Тем временем ещё одним важным аргументом в пользу существования мусорной ДНК является наличие достаточно близких организмов с очень разными размерами геномов. Геном рыбы фугу примерно в 8 раз меньше, чем геном человека — хотя генов в нём примерно столько же — и в 330 раз меньше, чем геном рыбы протоптера. Если бы каждый нуклеотид в геноме был функционален, то был бы уместен и такой вопрос: зачем луку геном в пять раз больший, чем нам с вами?
Однажды на колоссальные различия в размерах геномов сходных организмов обратил внимание эволюционный биолог Сусуму Оно. Считается, что именно Оно ввёл термин «мусорная ДНК». Оказывается, что ещё в 1972 году, задолго до того, как был прочитан геном человека, Оно имел правдоподобные представления как о количестве генов в геноме человека, так и о количестве «мусора» в нём. В своей статье «Столько мусорной ДНК в нашем геноме» он отмечает, что в геноме человека должно быть около 30 000 генов. Это было число, близкое к правде, как мы узнали десятки лет спустя, но на тот момент совсем не очевидное. Кроме того, Оно приводит оценку функциональной доли генома (6%), объявляя более 90% генома человека мусором.
Свои выводы Оно обосновывал исходя из оценки числа мутаций, случающихся в геноме человека в каждом поколении. Если бы весь геном был функционален, то в каждом поколении случалось бы слишком большое число вредных мутаций, с которыми естественный отбор просто не справился бы. Если у вас даже десять детей и на каждого в среднем по 50 вредных мутаций, скорее всего не один не окажется здоровым. Эволюция будет проблематична.
«Даже университетский комитет не смог бы выполнить что-то настолько плохо»
Вызов представлению о существовании мусорной ДНК бросил проект ENCODE (Энциклопедия элементов ДНК). Получив многочисленные экспериментальные данные о том, какие части генома человека взаимодействуют с различными белками, участвуют в транскрипции или других биохимических процессах, авторы пришли к выводу, что более 80% генома человека так или иначе функциональны. Разумеется, данный тезис вызвал бурное обсуждение в научном сообществе.
Одна из наиболее ироничных статей, критикующая данный вывод консорциума ENCODE, называется «О бессмертии телевизоров: „функция“ в геноме человека по лишённому эволюции Евангелию от ENCODE». Статья начинается с эпиграфа эволюционного биолога Дэвида Пенни:
«Я был бы весьма горд служить в комитете, который разработал геном кишечной палочки. Однако я бы никогда не признался, что служил в комитете, который спроектировал геном человека. Даже университетский комитет не смог бы выполнить что-то настолько плохо».
Авторы статьи отмечают, что отдельные члены консорциума ENCODE расходятся в том, какая часть генома функциональна. Так, один из них впоследствии уточнил, что речь идет не о 80% функциональных последовательностей в геноме, а о 40%, а другой и вовсе снизил показатель до 20%, но при этом продолжал настаивать, что термин «мусорная ДНК» нужно «устранить из лексикона». Так появилась шутка о том, что была изобретена новая арифметика, согласно которой 20% больше, чем 80%.
По мнению авторов статьи, члены консорциума ENCODE довольно вольно интерпретируют термин «функция». Например, существуют белки, которые называют гистонами. Они могут связывать молекулу ДНК и помогают ей компактно укладываться. Гистоны могут подвергаться определённым химическим модификациям. Согласно ENCODE, предположительной функцией одной из таких модификаций гистонов является «предпочтение находиться в 5′-конце генов» (5′-конец — это конец гена, от которого движутся ферменты ДНК- и РНК-полимеразы при копировании ДНК или при транскрипции). «Это примерно как сказать, что функция Белого Дома — занимать площадь земли по адресу 1600, Пенсильвания Авеню, Вашингтон, Округ Колумбия», — отмечают учёные.
Возникает проблема и с приписыванием функции участкам ДНК. Предположим, что некоторый участок ДНК связывает важный белок, и поэтому ENCODE приписывает этому участку «функцию». Известно, что некоторый белок (транскрипционный фактор) связывается со следующей последовательностью нуклеотидов: TATAAA. Рассмотрим две идентичные последовательности TATAAA в разных частях генома. После того как транскрипционный фактор связывается с первой последовательностью, начинается синтез молекулы РНК, служащей матрицей для синтеза некоторого важного белка. Мутации в этой последовательности приведут к тому, что РНК будет считываться плохо, белок не будет синтезирован, и это, скорее всего, негативно скажется на выживании организма. Поэтому такая последовательность TATAAA будет поддерживаться в геноме с помощью естественного отбора, и в этом случае уместно говорить о наличии у неё функции.
Вторая последовательность TATAAA возникла в геноме по случайным причинам. Поскольку она идентична первой, с ней тоже связывается транскрипционный фактор. Но никакого гена рядом нет, поэтому связывание ни к чему не приводит. Если в этом участке возникнет мутация, ничего не изменится, организм не пострадает. В данном случае говорить о функции TATAAA-участка нет смысла. Впрочем, может оказаться, что наличие в геноме большого количества последовательностей TATAAA вдали от генов нужно просто для того, чтобы связывать транскрипционный фактор и уменьшать его эффективную концентрацию. В таком случае под отбором будет находиться число таких последовательностей в геноме.
Чтобы доказать, что некоторый участок ДНК функционален, недостаточно показать, что в этом участке происходит некий биологический процесс (например, связывание ДНК). Члены консорциума ENCODE пишут, что функцией обладают участки ДНК, которые вовлечены в транскрипцию. «Но почему нужно акцентировать внимание на том, что 74,7% генома транскрибируется, в то время как можно сказать, что 100% генома принимает участие в воспроизводимом биохимическом процессе — репликации!», — снова шутят над учёными их коллеги по цеху.
Хорошим критерием функциональности участка ДНК является то, что мутации в нём достаточно вредны и значительные изменения этого участка не наблюдаются из поколения в поколение. Как определить такие участки? Здесь на помощь приходит биоинформатика. Мы можем взять геном человека и мыши и найти все участки ДНК, похожие между ними. Окажется, что у этих двух видов какие-то участки последовательностей нуклеотидов очень похожи. Например, гены, необходимые для синтеза рибосомальных белков, довольно консервативны, то есть мутации в них достаточно вредны, чтобы носители новых мутаций вымирали, не оставляя потомства. Про такие гены говорят, что они находятся под отрицательным отбором, очищающим от вредных мутаций. Другие участки геномов будут иметь значительные расхождения между видами, что указывает на то, что мутации в этих участках, скорее всего, безвредны, а значит, их функциональная роль как минимум не велика или не определяется конкретной последовательностью нуклеотидов.
Это напоминает историю про математика Абрахама Вальда и самолёты. Во время Второй мировой войны Вальду поручили анализировать статистику отверстий от пуль в вернувшихся с заданий самолётах с целью оптимизации брони. Наивная логика генералов была такая: надо укреплять места, где больше дыр. Но Вальд пояснял, что, наоборот, укреплять надо места, где дырок не видно. Ведь мы наблюдаем смещённую выборку самолётов. Самолёты с дырками в других местах просто не вернулись. Та же логика применима к мутациями (дыркам от пуль) и геномам (самолётам).
В ряде работ оценили долю участков ДНК человека, находящихся под давлением отрицательного отбора. Оказалось, что только около 6,5–10% генома человека находятся под этим эффектом, причём некодирующие участки, в отличие от кодирующих, в значительно меньшей степени подвержены отрицательному отбору. Получается, что с точки зрения эволюционных критериев менее 10% генома человека функциональна. Обратите внимание, как близок был Оно в 1972 году!
Время от времени появляются сенсации, что ученые расшифровали функцию каких-то участков ДНК, раньше считавшихся мусором. Но чаще всего здесь имеются ввиду не функции мусора, а функции некодирующих ДНК. Как было сказано выше, примерно 1% генома человека кодирует белки. Выходит, что где-то 5,5% — 9% генома и мусором не являются и белки не кодируют. Функции такой важной, но некодирующей ДНК, действительно, до сих пор изучаются (местами остается загадкой), но не надо путать некодирующую ДНК и мусорную.
О преимуществах большого генома
Означает ли это, что остальные 90% генома человека — совсем уж мусор, от которого лучше избавиться? Не совсем так. И вообще есть идея, что правильней использовать термин барахло, а не мусор. Мусор — это что-то вредное, а барахло, это, например, старый слегка ржавый велосипед, который лежит в гараже, никем не используется, но и никому не мешает. Кроме того есть соображения, что большой размер генома может быть полезен сам по себе. Например, вирусы и различные эгоистичные самокопирующиеся элементы ДНК могут встраиваться в разные участки на хромосомах человека. Если такое встраивание произойдет в важном гене будет беда, а если в «барахляной» ДНК, то ничего страшного.
У бактерий репликация генома является серьезным лимитирующим фактором, препятствующим эффективному размножению. Поэтому их геномы, как правило, маленькие, а от всего лишнего они избавляются. У крупных организмов, как правило, репликация ДНК делящихся клеток вносит не столь большой вклад в общее количество энергетических затрат организма на фоне затрат на работу мозга, мышц, органов выделения, поддержания температуры тела и так далее. В то же время большой геном может являться важным источником генетического разнообразия, увеличивая шансы на появление новых функциональных участков из нефункциональных за счет мутаций в них в процессе эволюции. Мобильные элементы могут переносить регуляторные элементы, создавая генетическое разнообразие в регуляции работы генов. Таким образом, организмы с крупными геномами теоретически могут быстрее адаптироваться к условиям среды, расплачиваясь сравнительно небольшими дополнительными затратами на репликацию более крупного генома. Подобный эффект мы не обнаружим на отдельном организме, но он может играть важную роль на уровне популяции.
Стоит дать адекватную оценку работы консорциума ENCODE. Да, идея, что 80% или даже 20% генома человека функциональна — спорна, но это вовсе не значит, что критике подлежит весь проект ENCODE. В рамках ENCODE было получено огромное количество данных о том, как разные белки связываются с ДНК, информации о регуляции генов и так далее. Но едва ли в ближайшее время удастся избавиться от «мусора» в геноме — как от концепции, так и от самих ненужных последовательностей.
Как создать реального зомби? — взгляд биолога
В фильме «Парк Юрского периода» показан самый правдоподобный из невозможных сценариев по воскрешению динозавров. Чтобы вернуть к жизни этих вымерших гигантских рептилий, конечно, нужно постараться. Для начала надо каким-то образом найти их ДНК. ДНК, к сожалению, так долго «не живёт». Обычно её съедают всякие микроорганизмы. Но у ДНК действительно есть шанс сохраниться внутри комара, который пил кровь динозавра, а потом застыл в янтаре.
Увы, такая ДНК всё равно будет очень сильно повреждена — скорее всего, до неузнаваемости. И никого с её помощью возродить не получится. Самые древние образцы ДНК, которые удавалось прочитать, имели возраст около 1,5 миллионов лет (из зубов мамонтов). Однако давайте допустим, что у нас в руках — ДНК тиранозавра с кучей ошибок. В фильме герои пытаются эти ошибки исправить — с помощью ДНК лягушки. Реальные учёные использовали бы, я думаю, ДНК птиц, потому что птицы — это, по сути, и есть современные динозавры. В общем, представьте: у вас в руках — исправленная ДНК динозавра. Затем вы эту заветную ДНК засовываете в яйцеклетку какой-нибудь курицы — и на выходе получаете яйцо, из которого появляется маленький динозаврик, который вырастает и вас съедает, как и задумано природой.
«Этим учёным что, заняться больше нечем?»
Итак, я описал наиболее правдоподобный сценарий воскрешения динозавров из мёртвых. А теперь давайте выясним, как сделать правдоподобного зомби? На самом деле учёные уделяют потенциальным зомби довольно много внимания. Например, есть довольно научная статья
“Когда атакуют зомби: Математическое моделирование вспышки зомби-инфекции«. «Этим учёным что, заняться больше нечем?» — спросите вы. Но на самом деле на примерах зомби можно моделировать распространение обычных инфекций.
Меня как биолога очень интересует феномен зомби — из-за того, насколько по-разному показывают этих существ в фильмах, сериалах, видеоиграх и книгах. Так что сегодня я расскажу, насколько правдоподобны образы этих восставших трупов! Правда, сразу оговорюсь: не существует чёткого определения, кто такой зомби. В разных фильмах и компьютерных играх зомби изображают совершенно по-разному.
Самые популярные зомби — это, конечно же, ожившие мертвецы. Сейчас я прохожу Baldur’s Gate 3: в этой игре есть некроманты, которые воскрешают мертвецов и могут их использовать для создания собственной армии. Именно такой вариант зомби, по-видимому, считается самым правдоподобным в массовой культуре: в воскрешение из мёртвых по крайней мере одного человека на полном серьёзе верит более двух миллиардов жителей Земли.
В других играх зомби — это инопланетные существа, которые прилепляются на голову к жертвам — и в итоге жертвы тоже становятся зомби. Такой сценарий представлен в Half-Life, например. Также встречаются зомби, которые стали полумертвецами из-за патогена. Например, в игре Resident Evil корпорация Umbrella разработала генно-модифицированный вирус, который делает из людей опасных зомби, необходимых в том числе для военных нужд. Впрочем, по сюжету некоторых игр — привет, Left 4 Dead — зомби можно стать и после заражения «естественным» вирусом (натуральным, био-, эко-, а не этим вашим ГМО). В Plague Incorporated зомби появляются из-за мозговых червей, в Last of Us — из-за грибка-паразита. А в Mass Effect древние Жнецы занимаются индоктринацией: превращают органические формы жизни в зомби с помощью излучений и наномашин, а также создают искусственных зомби — хасков из тел поверженных ими представителей органических рас. Конечно, не стоит забывать и про философских зомби.
Зелье для потенциальных рабов
Согласно самой ранней — и самой популярной — версии, зомби — это восставшие мертвецы. Кстати, само слово «зомби» пришло к нам, по-видимому, от гаитян. У них есть поверье, согласно которому колдуны могут дать человеку зелье, после чего тот теряет сознание и умирает. А дальше этого человека ждёт воскрешение из мёртвых — и работа на плантации у колдуна. В фольклоре гаитян имеется много таких историй. Более того, даже в уголовном кодексе Гаити написано, что нельзя лишать людей сознания таким образом, это — покушение на убийство. Даже если жертва в итоге воскресает и добровольно идёт работать на сахарную плантацию.
Однажды антрополог Уэйд Дэвис решил пообщаться с колдунами на Гаити. Учёный выяснил, что все они дают потенциальному «зомби» зелье — и добавляют туда частички рыбы фугу (при этом одни колдуны приправляют снадобье мёртвыми червями, другие — прахом, выкопанным из могилы, третьи — ещё какой-нибудь дичью). Так вот, в организме фугу содержится яд тетродотоксин, который вызывает паралич мускулатуры, в том числе дыхательной. Вообще можно запросто съесть эту рыбу и умереть из-за остановки дыхания. А можно не умереть — просто отравиться и прийти в себя без медицинской помощи.
Уэйд Дэвис предположил следующее: гаитяне пьют яд, травятся, их парализует — и они падают на землю. Все вокруг думают, что они умерли — и помещают их в склеп. А под покровом ночи колдуны открывают склепы и выпускают «мертвецов» на свободу. И дают им какие-нибудь одурманивающие вещества — чтобы «зомби» не сильно сопротивлялись. Ну а дальше плантация, как я уже написал. Интересный факт: антрополог сам собрал всё необходимое, для создания зелья с фугу и отдал знакомому врачу, а тот кормил зельем мышек. В итоге выяснилось, что при правильно подобранной дозировке некоторые грызуны замирали, казались мёртвыми, а затем воскресали. Неужели колдуны тоже высчитывали дозировку для каждого своего «пациента»? Тут Дэвис предложил очень оригинальное решение: никто особо и не старался её подбирать, большая часть гаитян действительно погибала от удушения. То есть зомби — это такая ошибка выжившего. Но никаких доказательств реального существования подобных «зомби» Дэвис так и не привёл.
Позже в The Lancet вышла статья нескольких врачей, которые решили проверить идею Дэвиса. Они отправились на Гаити и нашли трёх местных жителей, которых их родственники считали зомби. Выяснилось, что у всех этих «оживших мертвецов» наблюдались психические отклонения. И ещё один момент: в двух из трёх случаев гаитяне принимали за родственника того, кто родственником им не приходился (это показал тест ДНК). Но в одном случае всё сошлось — женщину-зомби «опознала» семья, а её гробница была пуста. К сожалению, сама она не могла разговаривать, ей поставили диагноз кататоническая шизофрения. Автор статьи в The Lancet предположил, что часто горюющие родственники принимали душевно больных бездомных за «вернувшихся» родных и объясняли их странности зомбификацией.
Понятно, что даже эта история с Гаити не звучит достаточно правдодобно, но я бы сказал, что из всех историй, где говорится, что кто-то умер, а потом воскрес, эта самая обоснованная. В другие истории поверить ещё труднее.
Инопланетный захват
Теперь поговорим про инопланетных паразитов, которые управляют человеческими телами. Тут проблема такая: в нашем биологическом мире взаимодействие между паразитом и хозяином — это результат очень длительной совместной эволюции. Особенно если речь идёт о паразите, который может управлять хозяином. Например, такие отношения могут складываться у гусеницы и паразитического наездника: наездник откладывает свои яйца в гусеницу, из яиц вылупляются личинки, личинки начинают гусеницу поедать изнутри. Иногда они её съедают.
Но в случае «зомбификации» личинки гусеницу не съедают до конца. Более того, некоторые личинки остаются внутри гусеницы, а другие выползают наружу, а дальше гусеница покрывает личинки своим собственным шёлком, как бы помогает им обезопаситься. А потом ещё стоит на страже и защищает этих паразитов от супостатов муравьёв, которые могут их обидеть. При этом наездник, который паразитирует на гусенице, не может провернуть то же самое с медведем, головастиком или человеком. Биологический организм достаточно сложно устроен, а для того, чтобы научиться им манипулировать, нужно понимать, за какой нейрон «потянуть», куда и какое химическое вещество выделить. И поэтому инопланетному организму вряд ли удастся подчинить себе волю существа, с которым он раньше даже никогда не контактировал. Для появления такого взаимодействия между паразитом и хозяином должно пройти несколько миллионов лет эволюции (о проблеме совместимости хозяина с паразитом, кстати, писал ещё Герберт Уэллс — если помните, в его «Войне миров» к людям прилетают инопланетяне, а потом выясняется, что они совершенно не приспособлены к тому, чтобы жить с «земными» микробами).
Но можно, конечно, предложить альтернативный сценарий. Если инопланетяне умны, у них может быть своя лаборатория, в которой они изучают похищенных людей и «подбирают» им паразитов для управления.
Можно ли слегка упростить эволюционную задачу? Давайте представим, что условные хедкрабы не управляют головным мозгом людей, а разрушают его — и посылают простые сигналы сразу в спинной. Есть исследования, которые показывают: локомоторный центр в нашем мозге управляет не каждым отдельным моторным нейроном спинного мозга, а вместо этого активирует в нём целые сети. Когда мы управляем автомобилем, мы же не управляем каждым цилиндром и тягой — мы нажимаем на педаль, и машина едет вперёд. Так же можно послать в спинной мозг один простой сигнал, и тело пойдёт: сделает серию сложных координированных движений.
Есть и более простое объяснение: зомбифицирующий инопланетянин может оказаться не паразитом, а хищником, который потихоньку сжирает человека. А то, что мы видим как движущиеся руки и ноги человека — это отростки самого хищника. В игре Dead Space, кстати, некроморфы, например, частично или полностью заменяют своей плотью тела жертв.
Вообще мы сильно недооцениваем количество и разнообразие паразитов-манипуляторов в обычной природе. Мой любимый — волосатики. Это такие червеобразные паразиты, которые умеют жить внутри кузнечиков, сверчков. И, что самое главное, заставляют их «топиться» в воде. Паразитам нужно попасть в воду, потому что в воде они размножаются. Так что червячки приезжают к пруду на своих кузнечиках, как на машинах — и уплывают веселиться. Как некромоформы используют наши тела для размножения, я даже представлять не хочу.
«Натуральная» инфекция и ГМО-вирусы
Следующий тип зомби — это зомби, появившиеся из-за заражения какой-нибудь инфекцией. Такой сюжет часто встречается в кинематографе и играх, а вирус по своим свойствам чаще всего похож на вирус бешенства. Моя любимая игра с этим тропом — Left 4 Dead. Там бушует мутировавший вирус бешенства, который называется «зелёным гриппом». Обычное бешенство — классный кандидат в зомби-вирусы. Оно тоже передаётся через укусы. Когда вирус попадает вместе с заражённой слюной в рану, он движется по нервным отросткам в центральную нервную систему, а затем в слюнные железы, чтобы заражать других (интересно, что при этом вирус цепляется к специальным транспортным белкам, которые «шагают» по внутренней транспортной сети клеток — микротрубочкам). В мозге вирус вызывает агрессию, резкие реакции на шум, судороги, желание съесть как можно больше пищи, прогрессирующее воспаление и гибель нервных клеток — и, наконец, смерть хозяина. Но бешенство всё-таки не дотягивает до «зелёного гриппа». Оно не так сильно меняет поведение. И не так эффективно распространяется. Но может ли бешенство стать ещё опасней в процессе эволюции? Теоретически — да.
Вирус бешенства — это родственник некоторых других вирусов, гораздо более «быстрых» и заразных — Эболы, кори, свинки. У них похожим образом устроен генетический материал. И вот родственная корь очень эффективно распространяется воздушно-капельным путём. Корь — одна из самых заразных болезней в мире: хотя от неё давно есть вакцины, до сих пор даже в развитых странах регулярно происходят страшные вспышки (спасибо в том числе и антипрививочникам). И люди до сих пор умирают — например, в 2015 году в мире от кори умерло 130 тыс. человек.
Теперь представим, что корь и бешенство неудачно обменялись генетическим материалом. В природе такое бывает — например, когда два вируса заразили одну и ту же клетку. Это может быть очень опасно — например, так появился на свет свиной грипп. Такой гибрид мог бы объяснить не только заразность «зелёного гриппа», но и то, что он передаётся не только через укусы, как бешенство. Ну и, наконец, корь вызывает сильную сыпь и может изуродовать человека — а зомби обычно крайне страшненькие.
Ещё одно важное свойство классических зомби — то, что они любят собираться в большие компании. Так вот, есть такой паразит Flamingolepsis liguloides — он паразитирует на рачках. Заражённые им рачки вместо того, чтобы плавать поодиночке, начинают социализироваться и становятся более заметными для фламинго. Эти птицы — конечный хозяин паразита, в котором тот может заняться сладким размножением. Если увеличение просоциальности хозяина помогает достигнуть цели, почему бы не повысить её?
И наконец, есть феномен выживших — людей, устойчивых к вирусу. Эта способность может кодироваться конкретными генетическими особенностями. Например, есть люди со специфической мутацией, устойчивые к ВИЧ. Выжившие в Left 4 Dead, возможно, такие же мутанты. Но мне больше нравится другое объяснение. Возможно, мир этой игры — это мир победивших антиваксеров. А главные герои — редкие люди, которые сделали прививки от кори или бешенства. Тогда вся игра— это, по сути, печальная притча о развале системы здравоохранения (что тоже не особенно фантастично, учитывая сопротивление прививкам в последнюю пандемию). Возможно, зелёный грипп даже агрессии не вызывает: просто заражённые настолько яро отрицают эффективность вакцин, что бросаются на выживших — сторонников доказательной медицины. А те отстреливаются. В пользу этой версии — наличие у выживших традиционных, а не гомеопатических аптечек.
Корпорация Umbrella в компьютерной игре Resident Evil разрабатывала вирусы в лаборатории. В реальной жизни учёные тоже этим занимаются — правда, искусственные вирусы нужны для мирных целей. Но ничего не мешает исследователям подобрать вирус с самой заразной оболочкой — например, корь — и положить внутрь неё какие-нибудь гены возбудителя бешенства, который влияет на мозг и поведение. Правда, получится ли это на практике, я сказать не берусь: биология вирусов довольно сложна.
Съедобный зомби
Давайте обсудим правдоподобность некоторых типичных свойств ходячих мертвецов. Во многих фильмах и играх зомби — это универсальные солдаты, потому что они не боятся боли. Это довольно правдоподобно — у людей тоже встречаются генетические особенности, из-за которых они не чувствуют боли. Эти люди могут не заметить, что подвернули ногу, сломали руку или палец. Зомби-инфекция могла бы иметь похожий эффект.
А вот что точно неправдоподобно — так это сверхчеловеческие способности зомби. Например, способность обходиться без еды и воды. Никакие эксперименты с метаболизмом не отменяют того факта, что организму нужны питательные вещества. Питание праной, увы, не работает, как бы вирусы того не хотели.
Ещё в фильмах зомбакам часто отстреливают руки и ноги — но те продолжают сражаться, пока им не пустят пулю в лоб. Однако, если человеку отрезать руки и ноги, то он умрёт от кровопотери — без работающей кровеносной системы организм долго не просуществует. Соответственно, зомби должны умирать так же «легко», как умирают обычные люди.
Как ни странно, ещё один неправдоподобный момент — агрессивность зомби. С одной стороны, даже у обычных людей могут быть генетические особенности, которые делают их чуть более агрессивными. Например, в гене моноаминоксидазы бывает мутация, которая приводит к повышенному риску агрессии (правда, неблагоприятные социальные факторы тут тоже важны).
Но чрезмерное агрессивное поведение далеко не всегда будет эволюционно полезным и «на руку» вирусу. Классические зомби, такие как в Left 4 Dead или фильмах Ромеро, пытаются убить выживших, незаражённых людей. И даже съесть их. Но вирусу не нужно, чтобы зомби кого-то ел. Вирусу выгодно, чтобы ты его передал другим, а те выжили и передали вирус дальше по цепочке. Поэтому я придумал альтернативный сценарий: зомби должен делать всё, чтобы съели его! Условно, покрываться сахарной корочкой и испускать аппетитный запах, сводящий с ума (можете и сами что-нибудь нафантазировать).Тогда люди будут, отпихивая друг друга, лизать и грызть зомби. И сами становиться зомби. Вот это будет настоящий успех.
Вы скажите, что за абсурд, но примерно так в реальности поступает токсоплазма. Это паразитические одноклеточные, которые умеют проникать в нервную систему животных, в том числе человека и других млекопитающих (например, грызунов). В мозг токсоплазма проникает, обходя гематоэнцефалический барьер: паразит умеет разрушать клетки, выстилающие кровеносные сосуды. Промежуточных хозяев у токсоплазмы много, а конечный один — котики. Исследования показали, что заражённые токсоплазмой крысы проводили в 20 раз больше времени, чем контрольные, на территории, где пахло кошачьей мочой — то есть не избегали кошки, а бежали к ней. Как токсоплазма делает это — большая загадка. Но, например, она умеет синтезировать вещество L-допу — прекурсор допамина, нейромедиатора, который влияет на поведение. Такой вот паразит-манипулятор! И повторюсь: человеческий мозг он тоже умеет поражать.
Гриб, растущий из головы
Очень модный тип зомби — это зомби-грибы, прославленные играми и сериалом The Last of Us. Собственно, и сериал, и игра начинаются с очень подробного рассказа о вполне реальном биологическом феномене — кордицепсе. Это грибок, который заставляет муравьёв забираться по веточкам как можно выше, да ещё подбирая оптимальную влажность и температуру, чтобы обеспечить грибку хорошие условия. Затем гриб вырастает из головы жертвы — и его споры разносит ветер. Чем выше заберётся муравей, тем большую территорию покроют заразные споры.
Возникает вопрос: может ли кордицепс перескочить с муравья на человека? И как часто такое бывает — чтобы паразит «паразитировал» на двух очень разных группах организмов? Такие примеры есть. Например, клещи распространяют вирус энцефалита, который проникает в мозг человека. То есть энцефалит — это паразит, который живёт и в членистоногих, и в людях. Боррелиоз тоже может жить и в клещах, и в людях, тиф — во вшах и людях, чума — в блохах и людях, малярийные плазмодии — в комарах и людях.
А ещё существуют грибковые инфекции, которые передаются от человека к человеку. Так, опасный грибок candida auris не только может вызывать обычный кандидоз на ногтях или на слизистых — но и может переноситься по кровеносным сосудам, попадать во внутренние органы и даже в мозг! Поэтому грибок, который может поразить мозг — вполне реальная вещь, особенно если у человека ослаблена иммунная система. А ещё candida auris может вызывать поражение глаз — прямо как в The Last of Us. Кроме того, candida auris ещё и очень устойчива к противогрибковым средствам и антибиотикам. И в 50% случаях убивает заражённого. Но есть и хорошие новости: этот грибок, в отличие от кодицепса, не манипулирует хозяином.
В общем, сценарий The Last of Us видится мне одним из самых реалистичных. И ещё интересная деталь: слепые зомби-грибы в этой игре имеют эхолокацию. У них выеденные, разрушенные глаза — и они ориентируются по звуку, как летучие мыши. Это вполне реалистично. Есть слепые люди, которые научились ориентироваться, щёлкая языком и слушая отражения звука. И есть техники, с помощью которых можно этому обучиться.
Единственный нюанс: в The Last of Us говорится, что тело зомби уже, по сути, гриб. Но у грибов нет мозгов, нет нервной системы — неувязочка, получается.
Покататься по полу, подхватить паразита
Перейдем к мозговым червям, которые стали популярны благодаря игре Plague Inc. Эти черви, по сюжету, заставляют людей делать всякие страшные вещи. Не очень приятные известия: в реальности существует похожий червяк — свиной цепень, вот он может проникать в нервную систему и вызывать нейроцистицеркоз. Люди с таким паразитом очень часто страдают от эпилептических припадков — прямо как в игре. В некоторых странах, где распространён свиной цепень, существенная часть случаев эпилепсии вообще обусловлена именно этим паразитом. И что ещё интересно: при эпилептических припадках у жертв цепня иногда бывают в том числе и религиозные видения. Из-за червяка можно услышать голос в голове! В Plague Incorporated этот момент тоже обыгрывается: если в вас живут мозговые черви, вы можете организовать их культ — и последователи будут поклоняться вам и вашим червякам.
Тем не менее, в этой червивой истории есть одна проблема. Непонятно, как сделать так, чтобы заражение стало массовым, как заставить всех людей подхватывать червей. Можно, конечно, и тут обратиться к религии — так, в Индии существует обряд, во время которого полуобнажённые верующие катаются по полу и, как показали исследования, при этом цепляют паразитов, вызывающих кожные болезни.
В трилогии Mass Effect есть понятие индоктринации. Разумные органические существа, которые подолгу находятся в контакте со Жнецом, постепенно сходят с ума и начинают ему подчиняться. У жертвы возникает паранойя – ощущение, что за ней следят. Ещё жертва страдает от головной боли и галлюцинаций, при этом испытывая страх и трепет перед Жнецами. Это напоминает мне известную историю про девушку Керри Поппи, которая думала, что у неё дома завелись привидения. Керри совершала разные ритуалы, чтобы избавиться от призраков, а потом обратилась к скептикам. И те предположили, что у неё в квартире утечка угарного газа. А медленное отравление угарным газом может вызывать её симптомы: ощущение присутствия духов, беспричинный страх, галлюцинации. Скептики оказались правы.
Тогда, может быть, у Жнецов и нет никакого управляющего поля, а только банальный эффект отравления? Ведь в игре жертвы Жнецов поначалу не были безвольными зомби, но у них развивалась паранойя, вспыльчивость, навязчивые мысли… Возможно, симптомы индоктринации — это симптомы отравления каким-то конкретным веществом, которое подавляет рациональность, вызывает галлюцинации и повышает внушаемость. А Жнецу достаточно пары проповедей и намёков, чтобы человек начал делать то, что ему нужно.
Киберзомби и философские зомби
В играх и фильмах встречаются зомби, созданные с помощью машин:
Это либо трупы, приводимые в движение технологией;
Либо живые люди, которыми управляют мозговые импланты.
Если говорить про мёртвые куклы — то в том же Mass Effect есть хаски: это трупы, которые настолько накачаны киберкомпонентами, что в большой степени из них и состоят. Сама эта идея очень старая, и пошла с тех пор, как изобрели электричество. Учёные заметили, что мышцы мёртвых лягушек сокращаются, если через них пропускать ток. Потом исследователи даже попробовали пропустить ток через труп человека – казнённого преступника.
Это явление, гальванизация, очень всех вдохновило. Люди решили, что электричество может оживлять материю! Так появился самый первый киберзомби — чудовище Франкенштейна. Но сейчас мы знаем, что электричество просто активизирует нервы, и мёртвые мышцы сокращаются. Такие спазмы можно вызвать даже у свежего куска мяса, особенно если его посолить — ионы натрия влияют на разность потенциалов внутри и снаружи нервных клеток мышцы. И запускается цепная реакция. При этом мышцы тратят последнее молекулярное топливо, а восполнить его мёртвый организм не может. Так что даже оживлённый электричеством труп не смог бы двигаться долго.
Ещё в литературе и кинематографе фигурируют живые киберзомби, поведением которых управляет имплант. Например, раса Боргов в «Звёздном пути», которые ассимилируют людей в коллективный разум. При этом необязательно управлять каждым движением человека — достаточно сделать так, чтобы он сам захотел сделать нужную вещь. Для этого импланты или наномашины в мозгу могут воздействовать на него химически, кнутом и пряником — мгновенно награждая или наказывая за какие-то действия. И это встречается в природе: некоторые паразиты для управления хозяевами используют их нейромедиаторы. Например, скребни-паразиты живут в рачках и утках. Внутри рачков они вырабатывают гормон серотонин — и таким образом заставляют рачков плыть на свет, чтобы их съела утка.
Также этого результата можно добиться с помощью наномашин. Из-за своих размеров и способности размножаться нанороботы потенциально могут выстроить собственные нервные соединения. А потом либо «перехватить» у мозга контроль над простыми функциями вроде ходьбы и кусания, либо, опять же, подействовать на поведение. Так, в игре Deus Ex: Human Revolution миллионы людей вживили себе наноимпланты. Потом террорист подал на них сигнал — и это вызвало у людей галлюцинации и неконтролируемую ярость.
Экстремальная версия таких зомби — костюм, который движется против воли хозяина. Например, «аварийные скафандры» в Fallout: New Vegas, которые спустя 200 лет всё ещё бродят по научной базе с высохшими скелетами внутри. Кстати, в 2021 году британские инженеры уже создали прототип автономного экзоскелета ног с нейросетью, которая учится без участия хозяина ходить и преодолевать лестницы и пороги.
Ну и напоследок расскажу про философского зомби. Это гипотетическое существо, которое идентично обычному человеку физически, вплоть до элементарных частиц, но не имеет сознания. Философского зомби невозможно отличить от человека, он ведёт себя как человек, но как бы автоматически, без самоосознания, опыта и ощущений. Это мысленный эксперимент, концепция, которая нужна была, чтобы разобраться, в чём заключается природа сознания. Конечно, большинство философов не имеют в виду, что такие зомби реально существуют. Хотя из всего нашего списка это самый реалистичный вариант зомби: ведь им может оказаться абсолютно любой человек, которого вы видите. Один из критиков концепции философского зомби Дэниел Деннет говорил, что между людьми и «философскими зомби» вообще нет различий. Ведь сознания в таком метафизическом смысле, которого якобы лишены зомби, просто не существует. В остальных же случаях применим утиный тест: если что-то бегает как утка и плавает как утка, значит, это утка и есть. Поэтому о наличии сознания мы судим по поведению, а не из абстрактных рассуждений.
Кажется, на сегодня всё. Вот так вот зомби позволили мне рассказать много интересного о биологии. А в комментариях буду рад почитать о ваших любимых играх, фильмах и книгах о зомби. Посмотрим, насколько наши вкусы совпадают.