Однажды я пообещал написать пост о том, почему иммунитет проигрывает ВИЧ. Данный пост - дань моему слову :-) @Strateg81, прошел почти год, но я помню)
Мой последний пост с оглавлением по иммунитету здесь.
Для лиги лени, напишу кратко о причинах ускользания вируса от иммунитета:
- вирус постоянно мутирует, и иммунитет не успевает выработать лимфоциты (Т-киллеры) и антитела даже с наличием нейтрализующих антител
- белки-шипы ВИЧ защищены от распознавания благодаря особенностям строения
- вирус поражает клетки иммунной системы (Т-хелперы), которые нужны для развития адаптивного иммунитета
- вирус имеет защиту от внутриклеточного “переваривания”
- вирус сохраняется в организме пожизненно за счет того, что встраивается в ДНК клетки
А ниже я начну неспешный рассказ о том, почему же ВИЧ так чертовски успешно ускользает от нашего иммунитета. Получилось достаточно много, поэтому я разбил пост на две части. Постараюсь объяснить максимально доступно, будет много картинок, и всё же этот пост требует некоторого напряжения ума от читателя :-)
История
Достоверно неизвестно, как началась эта история. То ли она началась с охоты на дымчатых мангабеев и шимпанзе, то ли с употребления в пищу мяса обезьян. Так или иначе, контакт крови животных и человека породил монстра. Прежде чем продолжить, я должен представить вам ещё двух участников: пневмоцисту и вирус герпеса 8-го типа.
Пневмоциста Йировеца (Каринии) - грибковый микроорганизм, который поражает легкие людей и вызывает грибковую пневмонию. Пневмоциста относится к условно-патогенным организмам, то есть вызывает инфекцию при определенных условиях, и у обычного здорового человека может жить, не причиняя вреда. Пневмоцистная пневмония ничем особым не отличается от других пневмоний: невыраженный кашель, температура, слабость, ночная потливость. В ⅔ случаев без лечения наступает смерть. Развивается эта болезнь у людей с сильно ослабленным иммунитетом (врожденные иммунодефициты, лечение иммунодепрессантами).
Пневмоцисты в бронхоальвеолярных смывах
Ещё одним заболеванием, которое возникает в определенных условиях, является саркома Капоши. Это злокачественная опухоль из сосудов, которая вызывается вирусом герпеса 8-го типа. Однако сам по себе вирус не способен вызвать саркому, это происходит только при наличии серьезной патологии иммунитета.
Саркома Капоши: видны бурые разрастания в ротовой полости и на спине (разные пациенты)
Пневмоцистная пневмония отмечалась у людей с критически ослабленным иммунитетом (особенно у новорожденных и детей), а саркома капоши - у пожилых людей с угнетенной иммунной системой и жителей определенных районов Африки. В конце 1970-х эти редкие заболевания вдруг стали диагностировать все чаще и чаще. Случаи регистрации этой паталогии накапливаются и к 1981 году попадают в центр контроля и профилактики заболеваний (CDC). Болеют молодые и, на первый взгляд, здоровые мужчины. Дальнейшее эпидемиологическое расследование выявило, что большинство заболевших были гомосексуалистами и инъекционными наркоманами. Впрочем, случаи странного заболевания были известны и среди мужчин-гетеросекусалов (в Танзании и Гаити).
К концу 1980 года количество больных достигло двухсот семидесяти, из них 121 человек скончались. Случаи заболевания продолжают нарастать. Обследование показывает резкое угнетение иммунитета у всех больных и развитие оппортунистических инфекций (тех, которые вызываются условно-патогенными микробами). Также выявляется ещё одна закономерность: инфекция передается половым путем или через кровь. В сентябре 1981 году CDC использует термин синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), подчеркивая основную причину заболевания. В 1983 году регистрируются случаи заболевания среди женщин, контактирующих с больными мужчинами. В конце того же года было зарегистрировано более 3000 больных СПИДом, и треть из них умерла. В этом же году ученые, печально известный Люк Монтанье и Роберт Галло, открывают вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), ответственный за развитие синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). В конце концов оказалось, что вирус поражает лимфоциты - те самые иммунные клетки, которые должны выработать иммунитет против вируса.
Скопление вирусов иммунодефицита в толстом кишечнике. Бирюзовые шарики - это вирусы иммунодефицита, внутри них видна синяя внутренняя оболочка.
Некоторые называют СПИД пандемией, другие склоняются к термину глобальной эпидемии. Так или иначе, с начала эпидемии СПИДа 75,7 миллионов человек заразились ВИЧ, из них 32,7 млн умерли от ВИЧ-ассоциированных болезней (источник). Согласно статистике, на 2020 год вирусом заражено 37,6 млн человек. К частым оппортунистическим инфекциям, поражающих человека со СПИД, относятся энцефалит, менингит, пневмонии и туберкулез, саркома Капоши и неходжкинская лимфома, хроническая диарея (вследствие кишечных инфекций).
Несмотря на сорокалетнюю историю вопроса, ученое сообщество пока не смогло разработать эффективные методы предотвращения инфицирования ВИЧ. Вакцина, которая будет защищать от ВИЧ, должна иметь такую эффективность, чтобы ни одна вирусная частица не смогла попасть в клетку (достаточно одного зрелого вириона, чтобы заразить клетку). Пока что такую вакцину получить не удалось. И всё-таки даже в самой непроглядной тьме тлеет огонек надежды :-) Во-первых, большим достижением можно считать антиретровирусную терапию (АРТ терапия), которая предотвращает развитие ВИЧ инфекции до стадии СПИДа. Во-вторых, не все так печально и на иммунном фронте. В первые годы после открытия болезни ученые были уверены, что невозможно получить эффективные антитела против ВИЧ, но вскоре обнаружили широко нейтрализующие антитела (что такое антитела я писал здесь и тут). А после уже синтезировали и искусственные антитела, способные нейтрализовать многие подтипы вируса. Другим примером в области лечения может служить всем известная Moderna, которая заявила об испытаниях РНК вакцины от ВИЧ.
Какие такие пепломеры?
Я уже кратко описывал, как устроен вирус и как он попадает в клетку. Детальное строение ВИЧ с описанием можно найти, например, здесь.
Главная задача любого вируса - проникнуть в клетку и, используя её ресурсы, сделать миллионы своих копий. Без клетки вирус мертв, он не может двигаться, не может есть, не может размножаться. Вне клетки вирус больше похож на сложное химическое вещество, чем на живой организм. И всё же, попадая внутрь клетки, вирус становится живым: он размножается, потребляет ресурсы хозяина и заражает новые клетки. Чистейший паразитизм.
ВИЧ относится к оболочечным вирусам, то есть имеет дополнительную оболочку, частично состоящую из клеточной мембраны, частично - из вирусных белков. Оболочечные вирусы имеют выступающие участки - пепломеры (шипы, шипики, спайки), состоящие, в основном, из гликопротеинов (комплекс из белков и сахара). Пепломеры помогают вирусу прикрепляться и попадать внутрь клетки. Классическая аналогия для пепломера - это отмычка, позволяющая открыть вход в клетку. Кстати, коронавирус получил свое название также благодаря пепломерам, обрамляющих вирусную оболочку, словно корона (хотя в 3D измерении мне он больше напоминает морскую мину).
Схематическое изображение вируса иммунодефицита человека (некоторые элементы вириона не изображены)
Любому вирусу нужен некий крючок, молекула, за которую он сможет зацепиться и “прилипнуть” к клетке. Для ВИЧ таким белком является рецептор CD4. Однако одного CD4 недостаточно, необходима ещё одна вспомогательная молекула, которая позволит прикрепленному вирусу слиться с клеточной мембраной. Такую молекулу называют ко-рецептором, и в случае с ВИЧ такими молекулами являются CCR5 и CXCR4 протеины. Все необходимые для ВИЧ рецепторы присутствуют на Т-хелперах, моноцитах, макрофагах и некоторых других клетках. Получается, инфекция поражает клетки, которые должны бороться с инфекцией! Основной мишенью, страдающей от ВИЧ, являются Т-хелперы, так как они имеют наибольшее количество CD4 рецепторов. Кстати, люди с дефектным белком CCR5 не восприимчивы к заражению ВИЧ (точнее, к одному из наиболее распространенных подтипов - ВИЧ-1).
Вирус проникает в клетку, связываясь с клеточными рецепторами и затем сливаясь с мембраной клетки.
Пепломеры представляют интерес для иммунитета, как минимум, с двух сторон. Во-первых, это самые выступающие и доступные для иммунитета части вируса (антигены). Во-вторых, блокировка (нейтрализация) пепломеров означает, что вирус не сможет проникнуть в клетку. Если антитело связалось с пепломером, то, по аналогии с ключом и замком, отмычку как будто залепили пластилином или силиконом.
Как вирусный шип пронзает наш иммунитет
На поверхности ВИЧ находится всего-навсего от 7 до 14 пепломеров (по другим данным - до 80), что уже можно считать фактором защиты от иммунитета. Для сравнения, вирус гриппа содержит до 500 пепломеров, а некоторые вирусы герпеса - более 1000.
Почему малое количество шипов плохо? В случае прикрепления Y-образного антитела к шипу вторая часть (второй хвостик) антитела не сможет приклеиться к другому рядом стоящему спайку. И получается, что наше антитело как та птичка, которая одной лапкой ухватилась за одну ветку, а до второй ветки дотянуться не может. Связь антитела с антигеном не монолитная, она может быть разрушена из-за разных биохимических событий. Соединение антитела с двумя антигенами (с двумя пепломерами) гораздо прочнее, чем связь с одним. Кроме этого, малое количество антигена не способствует созреванию B-клеток, которые производят антитела. Кстати, коронавирус тоже имеет не так-то много спайков - от 25 до 40.
На картинке слева антитело “схватило” вирус только одним концом, такая связь слабее по сравнению с антителом, “склеивающим” два антигена.
Следующая проблема, которую создает вирус для нашего иммунитета, кроется в строении самого спайка. Шипы ВИЧ как бы покрыты облаком гликанов - длинных молекул, состоящих из сахаров. Эти гликаны прикрывают те места пепломеров, за которые бы могло ухватиться антитело. Кроме этого, вирус ещё захватывает часть наших собственных гликанов и встраивает их в свой шипик, чтобы прикинуться "своим". Таким образом, даже если антитело выработалось, оно не может соединиться с антигеном из-за того, что оно “армировано” гликанами. Вместе с тем это не мешает спайку цепляться за нужный рецептор на поверхности клетки. Подобные “сахарные щиты” есть у многих оболочечных вирусов (у вируса гриппа, у коронавируса), но у ВИЧ они выражены максимально. Конечно, подобная броня не абсолютна, где-то она меньше, где-то и вовсе отсутствует, а где-то её настолько много, что она все же вызывает подозрение у иммунитета.
Но на гликановом щите проблемы со спайк-белком не заканчиваются. Поверхностный шип ВИЧ состоит из двух белков: стебля gp41 и верхней части gp120. Откуда взялись эти названия? Gp означает glycoprotein (гликопротеин), а числа - это масса молекулы в килодальтонах. Верхняя часть (gp120) нужна, чтобы зацепиться за клеточный рецептор, а стебель (gp41) способствуют слиянию мембран вируса и клетки.
Белок gp120 на своей поверхности имеет углубление (каньон или карман), на дне
которого находится комплекс пептидов для связывания с клеточным рецептором CD4. Участок белка, который непосредственно связывается с рецептором называется рецептор связывающий домен (RBD, receptor binding domain). Блокирование RBD критически важно для предотвращения внедрения вируса в клетку - это, по сути, цель для нейтрализующих антител. Углубление с вирусными пептидами имеет диаметр 2.5 нм, в то время как антитело IgG имеет диаметр 3.5 нм. Путем несложных вычислений понимаем, что антитело просто не влезет в этот кармашек, а значит, не сможет блокировать пептиды на дне gp120. А вот рецептор СD4 благодаря своему строению способен вклиниться в этот каньон и связаться с вирусным белком. Все предусмотрел хитрый вирус!
Итак, самый важный участок вирусного шипика, закрыт для антител облаком гликанов и стереометрией белка. Зато рядом расположенные участки доступны для антител. Иммунная система как бы отвлекается на эти открытые части вируса, в то время как нужные антигены остаются не тронутыми. Но даже эти открытые части постоянно меняются из-за бесконечных мутаций в вирусном геноме (об этом я планирую рассказать в следующей части).
Стрелками отмечены части белка, доступные для иммунной системы. Кроме того, что они не являются критической частью вируса, они часто мутируют.
В этом посте я рассказал только про одну часть вируса - его пепломер. Спайк-белок является единственным местом, до которого может дотянуться иммунная система или вакцина. Антитела к другим частям вируса (например, к внутренней оболочке или РНК) не играют большой роли, так как у цельного вириона эти места скрыты в середине вируса. В следующем посте я расскажу, почему ВИЧ постоянно мутирует и почему его относят к ретровирусам. Также расскажу другие механизмы, которые вирус использует для ускользания от иммунитета. Всем тепла, уютного настроения и вкусных фруктов!