На фото: LEEH-USP

Охотники-собиратели, жившие в центральной части Южной Америки около 10 тыс. лет назад, традиционно рассматривались как люди, которые неохотно воспринимали новшества. Но Андре Штраус (André Strauss) из Института эволюционной антропологии Макса Планка в Лейпциге придерживается иной точки зрения. Он и его коллеги исследовали захоронения Лапо до Санто (Lapo do Santo) в восточно-центральной Бразилии и обнаружили доказательства того, что погребальные ритуалы претерпели резкие изменения целых два раза в течение всего лишь 2 тыс. лет.

Первые захоронения на месте раскопок (10,6 – 9,7 тыс. лет назад) были действительно простыми: тела размещены по одному, в позе эмбриона. Но около 9,6 тыс. лет назад погребальные ритуалы стали гораздо более сложными и загадочными: некоторые данные указывают на отсроченное захоронение и манипуляции с останками.

Одно из захоронений содержит только отделённые от тела голову и две руки, размещённые поперёк лица. В другом захоронении примерно того же периода был найден почти целый скелет - но, загадочным образом, центральные части берцовых костей были отрезаны и удалены.

Другие погребения, относящиеся к этому же времени, содержат исключительно наборы из множества таких же сегментов костей конечностей нескольких скелетов. Еще чаще захоронения содержат трубчатые части костей, раздробленные на мелкие куски, обожжённые и - судя по царапинам на костях - очищенные от мяса. Это может означать, что приготовленное мясо было съедено членами общины. Впоследствии некоторые кости были собраны и помещены в черепную коробку, которую затем захоронили.

Около 8,6 тыс. лет назад погребальные ритуалы снова изменились. Захоронения стали гораздо более простыми, люди возвратились к традиции погребения одного тела в могиле. Но размеры могил достигали лишь 50 сантиметров в диаметре, а кости внутри них были перемешаны. Это говорит о том, что мертвые тела оставляли гнить, а потом уже собирали и хоронили.

Штраус считает, что подобные изменения - от простых погребений к сложным, а затем обратно к относительно простым - могут отражать ключевые события, происходившие в обществе охотников-собирателей.

Резкий переход к новому виду погребений, произошедший 9,60 тыс. лет назад, может означать многое. Сложный ритуал часто рассматривается как способ укрепить социальную сплоченность общины в трудные времена.

Древние могильщики

Штраус считает, что все сложные погребения между 9,6 и 8,6 тыс. лет назад отражают различные аспекты единой сложной погребальной практики. Тела умерших, по всей видимости, обрабатывались специальным образом. Возможно, существовали специальные люди, которые были своеобразными «погребальными служителями».

По словам Штрауса и его коллег, эти служители, вероятно, расчленяли трупы на отдельные части: головы были обработаны иначе, чем тела, средние части длинных костей - иначе, чем их концы, и так далее. Это может свидетельствовать о том, что древние охотники-собиратели имели «дуалистические» верования, сходные с документированными религиозными представлениями более поздних цивилизаций Южной Америки. Возможно, они воспринимали мир как ряд противоположностей: день и ночь, мужчина и женщина, лево и право, что и могло повлиять на их религиозные обычаи.

Однако Давид Чикоин (David Chicoine), профессор Университета штата Луизиана в Батон-Руж, предостерегает от неверной интерпретации данных. «Результаты раскопок представлены хорошо и, очевидно, существенны, но мы должны принять во внимание ограниченность выборки», – говорит он. Например, имеется только два «простых» погребения самого раннего периода, поэтому не ясно, насколько они отражают погребальные практиками того времени.

Провокационное предположение

Предположение, что тела обрабатывались погребальными служителями, особенно интригующе, говорит Чикоин, учитывая, что такого рода практики, как правило, ассоциируются со сложными обществами, а не общинами охотников-собирателей. Он говорит, что команде исследователей, возможно, потребуется более серьезная доказательная база, чтобы убедить других археологов в существовании таких могильщиков.

Лоуренс Оуэнс (Lawrence Owens) из Колледжа Биркбек говорит, что погребения вызывают больше вопросов, чем ответов. Его особенно заинтересовала челюсть из одного из сложных захоронений, имеющая два аккуратно просверленных отверстия. Учёный полагает, что эта кость когда-то была подвешена на шнурке, и её надевали в качестве украшения.

Штраус надеется, что его исследование приведет к переоценке археологии региона. Данная местность изучалась на протяжении примерно 170 лет, и, согласно Штраусу, учёные сталкивались с различными погребальными практиками, но никто не стремился соединить отдельные факты воедино, чтобы составить полную картину. «Все эти учёные столкнулись с теми же свидетельствами, которые мы описали сейчас, но они недооценили их важность», - говорит он.

Источник: АНТРОПОГЕНЕЗ.РУ

Немало копий было сломано учеными по поводу того, можно ли сравнивать интеллектуальные способности людей на основе тестов: IQ, матриц Рейвена, школьных стандартизованных тестов и прочих. Как составить такой тест, чтобы по его результатам можно было бы надежно сравнить интеллект профессора из Оксфорда, охотника-бушмена и слесаря дяди Васи – людей с разным опытом, образованием, языком и культурой? Вдруг бушмен просто не поймет что от него хотят? Что если вчера дяде Васе попался сложный тест, и его IQ получилось 98, а сегодня он потренировался и ответил на все 120? Что если профессор Оксфорда начнет мудрить, увидит в вопросе то, чего там нет, потратит время, и его IQ упадет ниже сотни?

Даже если мы заставим каждого из наших подопытных пройти IQ тест десяток раз, найдем среднее значение и стандартное отклонение, что нам эта величина предскажет о способностях данного индивидуума и насколько успешно он решит какую-либо задачу? Сможет ли профессор Оксфорда найти сочный корнеплод и выжить в пустыне Намиб, где бушмены успешно обитают тысячелетиями? Сможет ли бушмен освоить физику настолько, чтобы сдать теорминимум? Лев Ландау, чей высокий интеллект сомнению не подлежит, мог считать тензоры в уме, но при этом испытывал серьезные проблемы, столкнувшись с задачей открытия форточки или покупки мяса на рынке.

Следует вывод: важно не просто «померить IQ», надо выделить из полученного значения некий фактор «дистиллированных» интеллектуальных способностей, свободный от наслоений предварительного опыта, культуры, языка и всего прочего, что мешает использовать IQ в «сыром» виде. Иными словами, какая доля в балле IQ происходит от истинного интеллекта индивидуума, а какая от его прошлого опыта, образования и культурных особенностей?

На помощь приходит статистика: метод главных компонент Карла Пирсона и факторный анализ Чарльза Спирмана, разработанные в начале ХХ века. Они основываются на допущении, что на несколько переменных, значения которых мы измеряем в выборке, например способность завершить серию картинок, решить арифметическую задачу, соединить точки, и т. д., влияет один общий фактор G (от слова general, т.е. общий, единый для всех) и несколько специфических S (specific) факторов. По мнению Спирмана, фактор G определяет вариабельность интеллектуальных способностей между людьми. Причем, вклад фактора G (G loading) в способность решить разные типы задач различен. Задачи на обобщение, матрицы Рейвена, вербальные аналогии, согласно Спирману, требуют большого вклада от G (0,8-0,9), тогда как задачи на узнавание, нахождение пути из лабиринта и соединение точек имеют низкий вклад от G фактора (0,04-0,3). Что является биологической основой фактора G, Спирман утверждать не брался. Существование G как некоего компонента математической модели просто следовало из статистических исследований.

Боюсь, что если начну сейчас объяснять подробности рассчета вклада фактора G с применением матричной алгебры, количество моих читателей резко сократится. Поэтому тем, кто интересуется подробностями методов Пирсона и Спирмана и современного состояния дел с фактором G, рекомендую начать с книги Артура Дженсена и с соответствующих статей в википедии (1).

У фактора G есть важные свойства, которые необходимо упомянуть.

Первое: его невозможно померять напрямую или вычислить, основываясь лишь на результатах тестов одного человека. Вклад фактора G всегда определяется по измерениям в значительной статистической выборке людей. Чем многочисленнее выборка, тем больше мы можем доверять полученной величине «нагрузки G» (G loading) - доли «чистого» интеллекта в полученный результат, например, в балл IQ.

Второе: фактор G более-менее постоянен, или, как говорят математики, инвариантен, даже если испытуемые берут разные типы тестов, например, одна и та же группа берет сначала один стандартизованный тест на IQ, а затем приемный тест для Голландского Королевского морского флота, то фактор G в обоих случаях будет одинаков. Ученые сравнивали G, полученный анализом результатов пяти разных тестов на пятистах добровольцах и получили одинаковый результат. Это свойство позволяет сравнивать фактор G, определенный для разных популяций разными тестами на разных языках. Благодаря инвариантности G, мы можем с высокой степенью достоверности сравнивать интеллект выборок Оксфордских профессоров, бушменов и всех слесарей по имени дядя Вася.

Идеален ли фактор G для оценки интеллекта? Конечно, нет. Ученые продолжают спорить о его достоверности и применимости. Известный эволюционист Стивен Джей Гулд критиковал работы упомянутых выше Чарльза Спирмана и Артура Дженсена, называя фактор G иллюзией. Действительно, биологические основы фактора G до сих пор весьма туманны. Сомнениям подвергается сама концепция единственного фактора, отвечающего за интеллект. Весьма вероятно, что таких факторов много. Возможно, со временем появятся новые методы анализа и более точные параметры для определения интеллекта, однако стандартизованные когнитивные тесты и фактор G остаются наиболее оптимальным из того, что доступно на сегодняшний день.

Наследуется ли интеллект?

В пользу наследования интеллекта говорят очевидные факты. Наши обезьяньи предки отличались от нас генетически, их когнитивные способности были несомненно ниже, и, сколько бы мы ни обучали шимпанзе, его умственное развитие никогда не догонит человеческое. Причиной двух наиболее часто встречающихся видов врожденного слабоумия – синдромов Дауна (трисомия 21ой хромосомы) и Мартина-Белл («ломкая» X-хромосома) являются генетические нарушения.

Вопрос в том, наследуемы ли наблюдаемые среди людей нормальные (непатологические) вариации когнитивных способностей? Если да, аллели каких генов ответственны за эти вариации? Каковы частоты этих аллелей в разных популяциях людей? Наконец самое главное: можно ли, зная генотип человека, предсказать относительный уровень его интеллекта и насколько реально путем геномного редактирования сделать человека умнее?

Чтобы понять, какой вклад в индивидуальные вариации когнитивных способностей вносит наследственность, а какой - внешние факторы, т. е., воспитание, образование и прочее, несколько групп ученых из Великобритании, США, Австралии и Голландии провели широкое исследование 11 000 пар близнецов (2). Часть близнецов жила в одинаковых условиях, а часть в разных.

Как известно, близнецы бывают однояйцевые, и разнояйцевые. Однояйцевые практически идентичны генетически, то есть имеют одинаковый набор аллелей. У разнояйцевых общие примерно половина аллелей. Интеллект оценивался стандартизованными тестами с определением вклада от фактора G. Ожидалось, что если интеллект полностью определяется генами, то он будет одинаков у всех однояйцевых и у половины разнояйцевых. Отклонения от такого распределения анализировались с точки зрения разных условий воспитания.

При анализе учитывался возраст близнецов на момент тестирования. Пары были разделены на три категории: дети 4-10 лет, подростки 11-13 лет и молодые взрослые (young adult) 14-34 года. Не очень понятно почему третья группа охватывала гораздо больший возрастной период, чем первые две, но исследователи посчитали такое приемлимым.

Результат оказался следующим. С высокой статистической достоверностью авторы показали линейный рост генетического вклада в когнитивные способности с возрастом. У детей вклад наследственности в интеллект был в среднем около 40% (минимум 20%), а остальное – факторы внешней среды: питание, воспитание, общение со друзьями и прочее. У подростков вклад генов вырос до 55%, а у молодых взрослых до 66% (максимум 80%). Соответственно, с возрастом уменьшился вклад внешних условий в интеллект.

Что мы имеем в итоге: генетическая компонента фактора G существует, что свидетельствует в пользу правоты гипотезы Спирмана о наследуемости фактора G. Вклад ее меняется с возрастом – то, насколько дети умные, очень зависит от воспитания и условий жизни и в меньшей степени от генов. По мере взросления, гены, отвечающие за интеллект (какие бы они ни были), вступают в свои права, а роль факторов среды снижается.

Справедливости ради следует упомянуть исследования, противоречащие гипотезе Спирмана. Например, корейские ученые в своей недавней работе не нашли генетической компоненты в когнитивных способностях (3). Можно поспорить, что в корейском эксперименте исследования проводились лишь на 44 парах близнецов, что снижает статистическую достоверность результатов. Другой момент: в силу высокой генетической однородности корейских популяций, различия просто остались за рамками уровня разрешения метода IQ тестов. Артур Дженсен отмечал, что в японских популяциях вариации вклада в интеллект от фактора G гораздо меньше, чем в европейских и африканских. Японцы, и, возможно, корейцы, просто меньше различаются по интеллекту друг от друга, чем другие популяции, что затрудняет определение генетического вклада в него.

Все эти разговоры о факторе G и его наследовании необычайно интересны, однако никогда не будут полными без конкретного молекулярно-клеточного механизма с участием продуктов конкретных генов. К сожалению, мы лишь начинаем нащупывать и определять «винтики и шестеренки» этого механизма. О том, какими методами ученые ведут эти исследования, в следующей главе.

Как искать гены интеллекта?

Есть как минимум, два подхода к поиску генов интеллекта. Первый основан на гипотезе (hypothesis driven): когда у нас уже есть некий ген-кандидат, и мы исследуем как меняется интеллект у людей с мутациями в этом гене. То есть мы задаем вопрос: «Отвечает ли данный ген за интеллект?» Второй подход ставит вопрос по-другому: «Какой ген отвечает за интеллект?». В этом случае вместо анализа одного гена-кандидата, производят поиск ассоциации генов с признаком по всему геному (GWAS, genome-wide association study).

Таблица 1. 15 генов, чьи аллели наиболее близко коррелируют с высоким интеллектом и успехом в обучении. Синдромы, ассоциированные с нарушениями этих генов: ID – слабоумие, SCZ – шизофрения, ASD – нарушение аутистического спектра.

Первый подход в каком-то смысле – лотерея, а второй – «рыболовная экспедиция». Тот и другой имеют достоинства и недостатки. Примером метода «от гипотезы» может служить история с генами микроцефалина и ASPM, о которых я упоминал в предыдущем обзоре.

Несколько генов, мутации в которых проявлялись в микроцефалии – аномально маленьком мозге – были картированы в результате анализа пакистанских семей, у которых часто рождались дети с этим синдромом. Выяснилось, что гены микроцефалии регулируют размер мозга путем регуляции деления клеток-предшественников нейронов и глии. Первый из этих генов, MCPH1, кроме мутаций, приводящих к микроцефалии, имел нормальный полиморфизм – мутации, которые встречаются у некоторых людей, но не выражаются в микроцефалии. Интерес ученых привлекла замена нуклеотида G на C в гене MCPH1, меняющая в белке аминокислоту аспартат на гистидин. Выяснилось, предковый вариант с нуклеотидом G чаще встречается у жителей субсахарной Африки, а новый вариант С – в популяциях европейцев и азиатов. Сходная картина наблюдалась с полиморфизмом другого гена – ASPM, который тоже важен для роста мозга. По рассчетам исследователей, мутация в гене MCPH1 произошла около 37 000 лет назад, а в гене ASPM – 5800 лет назад (4,5).

Сразу же возникла гипотеза: что если мутация в MCPH1 и ее распространение в неафриканских популяциях привели к росту интеллекта ее носителей и послужили причиной Верхнепалеолитической революции в Европе, в ходе которой возникла передовая ориньякская техника обработки камня, созданы знаменитые наскальные рисунки животных, что создало предпосылки для развитой культуры в человеческом обществе?

По красивой гипотезе был нанесен удар в 2007 году, когда группа под руководством канадской исследовательницы Труди Бонс опубликовала исследование, согласно которому не было никакой корреляции между упомянутыми выше мутациями в генах MCPH1 и ASPM и интеллектом, размером головы и уровнем альтруизма (6). Согласно результатам группы Бонс, в африканских популяциях действительно больше распространен предковый вариант MCPH1 (около 30% гомозиготны по предковому варианту) и ниже IQ, чем в неафриканских. Однако если взять только европейцев, у которых лишь 3% гомозиготы по предковому аллелю, то вариабельность по IQ среди них никак не коррелировала с тем, какая буква стоит у них в гене MCPH1 или ASPM.

С момента публикации статьи Бонс, попытки найти корреляции между полиморфизмом MCPH1, ASPM и интеллектом не предпринимались. И зря. Взглянув на данные Бонс, можно заметить, что размер выборок разных групп отличаются на порядок: 496 европейцев, 36 азиатов, 28 африканцев и 84 представителя смешанных рас. Не умаляя проделанной группой Бонс работы, должен сказать, что сомнения в статистической достоверности ее результатов остаются.

Перейдем ко второму методу поиска генов интеллекта – GWAS. Он стал возможен после успешного завершения проекта Геном Человека, развития быстрых и дешевых методов секвенирования ДНК и генотипирования полных геномов. Чтобы повысить статистическую достоверность результатов ученые анализируют все большие выборки испытуемых. На момент написания данной статьи рекорды принадлежит группе британских ученых, проанализировавших выборку из 112 151 человек (7), и группе ученых из разных стран, обработавшей данные по ~ 329 000 учащихся школ на предмет поиска генетических детерминант успеха в учебе (8). Данные подвергают жесткому статистическому анализу для отсеивания ложно-позитивных результатов.

Что же получается в остатке? Нашли 74 локуса, то есть, позиции на хромосомах, которые ассоциировались с конкретными генами. Взглянув на список (Таблица 1), становится ясно, что гены эти неслучайны. Предыдущие работы показали связь части из них с нарушениями психики, такими как слабоумие, шизофрения, аутизм и болезнь Альцгеймера. Например, ген TBR1 (T-Box Brain 1) работает в коре головного мозга и гиппокампе, его функция необходима для миграции нейронов и роста их отростков - аксонов. Нарушение работы гена TBR1 приводит к аутизму и слабоумию у людей и аномальной морфологии коры мозга у мышей. Белковый продукт TBR1 работает в ядре нейронов и регулирует работу другого гена AUTS2, при нарушении работы которого, как мы можем догадаться из названия, развивается аутизм.

Другие гены, найденные методом GWAS, нужны для образования дендритов нейронов (BCL11A, CELSR3, MAPT), роста и навигации аксонов (NBEA, MAP4), и многих других важных функций для роста и развития мозга. Интересно, что ни MCPH1, ни ASPM в этом GWAS найдены не были.

Важный момент: мутации, найденные методом GWAS, не приводят к явным психическим нарушениям. Они встречаются в популяции среди вполне здоровых людей. Варианты генов с такими мутациями у индивидуумов с высоким интеллектом продолжают функционировать, но немножко по-другому. Как точно – мы пока не знаем, но по всей вероятности, слегка измененные функции этих генов делают мозг более эффективно думающей конструкцией.

А можно ли найти ген гениальности? В 2016 году британские ученые совместно с американскими предприняли попытку найти такие гены методом GWAS среди 1409 людей с высочайшим интеллектом, IQ > 170 (9). Результаты получились неоднозначные. Судя по всему, такой высокий интеллект – признак полигенный, то есть, у разных гениев задействованы разные гены. Однако, один ген всплывал в GWAS чаще других. Это ген плексина B2 (PLXNB2) – белка-рецептора, который находится на мембране растущего аксона и по-видимому, регулирует его рост в нужном направлении. Как мутация в плексине В2 приводит к высокому IQ – пока неясно. Открытие свежее – ученые продолжают исследование.

Какой следующий шаг? У нас уже есть почти сотня генов-кандидатов, с высокой долей вероятности отвечающая за вариации уровня интеллекта, или, как сказано в начале этой статьи, за фактор G. Необходимо определить точный механизм работы каждого из них – непочатый край работы для молекулярных нейробиологов. Работу затрудняют ограничения, связанные с работой на человеке. Но не за горами использование геномного редактирования с помощью метода Crispr/CAS9. Может, найдутся добровольцы, согласные, чтобы им «оптимизировали» ген плексина B2 с надеждой стать гением?

На некоторые вопросы мы уже можем ответить сейчас: как эти гены эволюционировали от наших обезьяньих предков к человеку? Как обстоят дела с этими генами у шимпанзе, неандертальцев, денисовцев, древних людей современного типа? Как распространены «умные» аллели этих генов в современных человеческих популяциях? Есть ли популяции, где аллели высокого интеллекта встречаются чаще, чем в других? Как у таких популяций с уровнем образования, благосостояния, технологий? Можно ли «подтянуть» отстающие в уровне жизни популяции путем редактирования соответствующих генов? Как коррелируют «умные» аллели с религиозностью, альтруизмом и воинственностью? Как меняется роль этих генов с возрастом, зная о растущей роли наследственности в интеллекте при взрослении?

Прошла сотня лет с тех пор, как Спирман сформулировал гипотезу о наследуемости G фактора. Наступает время, когда этот фактор перестает быть противоречивой математической абстракцией, а приобретает форму реального молекулярно-клеточного механизма в конкретных областях работающего мозга. Когда-то подобной статистической абстракцией был сам ген. Еще во времена Томаса Ханта Моргана никто не знал что это и из чего он состоит, однако классические генетики не просто были уверены, что ген существует, но и определяли расстояния между генами, и даже строили модели взаимодействия между ними, основываясь исключительно на статистической обработке результатов скрещивания. Можно помечтать, что настанет время, когда концепция фактора G тоже приобретет материальность, и повысить свой интеллект можно будет методом генного редактирования по цене набития татуировки.

Автор: Константин Лесков, Ph. D., Case Western Reserve University, Cleveland, OH

Источник: АНТРОПОГЕНЕЗ.РУ

Литература:

1. Jensen AR. The g factor: The science of mental ability. Vol. 17, Politics and the Life Sciences. 1998. 0-2 p.

2. Haworth CMA, Wright MJ, Luciano M, Martin NG, de Geus EJC, van Beijsterveldt CEM, et al. The heritability of general cognitive ability increases linearly from childhood to young adulthood. Mol Psychiatry [Internet]. 2010 Nov 2 [cited 2016 Dec 17];15(11):1112–20.

3. Choi YY, Cho SH, Lee KH. NO CLEAR LINK BETWEEN G LOADINGS AND HERITABILITY: A TWIN STUDY FROM KOREA 1 , 2. Psychol Rep [Internet]. 2015 Aug [cited 2016 Dec 18];117(1):291–7.

4. Evans PD, Gilbert SL, Mekel-Bobrov N, Vallender EJ, Anderson JR, Vaez-Azizi LM, et al. Microcephalin, a Gene Regulating Brain Size, Continues to Evolve Adaptively in Humans. Science (80- ). 2005;309(5741).

5. Mekel-Bobrov N, Gilbert SL, Evans PD, Vallender EJ, Anderson JR, Hudson RR, et al. Ongoing Adaptive Evolution of ASPM, a Brain Size Determinant in Homo sapiens. Science (80- ). 2005;309(5741).

6. Rushton JP, Vernon PA, Bons TA. No evidence that polymorphisms of brain regulator genes Microcephalin and ASPM are associated with general mental ability, head circumference or altruism. Biol Lett [Internet]. 2007 Apr 22 [cited 2016 Dec 18];3(2):157–60.

7. Davies G, Marioni RE, Liewald DC, Hill WD, Hagenaars SP, Harris SE, et al. Genome-wide association study of cognitive functions and educational attainment in UK Biobank (N=112 151). Mol Psychiatry [Internet]. 2016 Jun 5 [cited 2016 Dec 18];21(6):758–67.

8. Okbay A, Beauchamp JP, Fontana MA, Lee JJ, Pers TH, Rietveld CA, et al. Genome-wide association study identifies 74 loci associated with educational attainment. Nature [Internet]. NIH Public Access; 2016 [cited 2016 Dec 18];533(7604):539–42.

9. Spain SL, Pedroso I, Kadeva N, Miller MB, Iacono WG, McGue M, et al. A genome-wide analysis of putative functional and exonic variation associated with extremely high intelligence. Mol Psychiatry [Internet]. Nature Publishing Group; 2016 Aug [cited 2016 Dec 18];21(8):1145–51.

Рис. 1. A, B. Апикальные и базальные клетки-предшественники нейронов и глии. C. Возможные плоскости деления апикальных клеток: поперечная (фиолетовая линия) и продольная (голубая). (3)

Что находится на ресничках

Для того чтобы понять эти механизмы, давайте сначала разберёмся, как происходит развитие коры головного мозга у млекопитающих. В основе этого процесса лежит нейроэпителий, выстилающий боковые желудочки – полости, наполненные спинномозговой жидкостью. Клетки нейроэпителия – стволовые клетки мозга, то есть обладающие способностью делиться предшественники нейронов и глии - вспомогательных клеток нервной ткани. Они сидят, плотно прижавшись друг к другу, опустив в полость желудочка реснички-цилии - волосковидные структуры на поверхности клеток. На цилиях находится много белков-рецепторов, которые ловят плавающие в спинномозговой жидкости факторы роста и другие важные сигнальные молекулы. Этот слой клеток-предшественников, непосредственно контактирующий с полостью желудочка, называется апикальным. А всё, что находится глубже и ближе к внешней поверхности мозга, не имеет прямого доступа к желудочку и называется базальным, или субвентрикулярным.

Апикальная клетка может поделиться двумя способами: вдоль - когда плоскость деления перпендикулярна границе желудочка, и поперёк – когда плоскость деления параллельна желудочку. В первом случае образуются две апикальные клетки, втиснувшиеся у желудочка-«кормушки» на месте материнской клетки. Во втором случае получается одна апикальная клетка и одна базальная - то есть не имеющая прямого доступа к желудочку, которая способна размножаться и дифференцироваться в нейроны и глию в толще коры.

Чем грызуны отличаются от людей

И у мышей, и у человека работают оба сценария. В чем же разница? А разница в отношении количества получающихся базальных клеток к апикальным. У мышей количество базальных клеток относительно количества апикальных не так велико. Поэтому толщина коры, которую нейроны - потомки базальных клеток, по большей части и составляют, невелика. У приматов же, в особенности у человека, доля базальных клеток вырастает во много раз. Чем больше базальных клеток, тем толще кора и тем больше нейронов и глии образуется в ней.

Значит, чтобы сделать из «мышиного» мозга «человеческий», нужно, прежде всего, переключить апикальные клетки на производство базальных и «научить» базальные жить независимо от факторов роста спинномозговой жидкости, к которой они больше не имеют прямого доступа.

И тут наступает самый тяжёлый момент. У нас есть мозг общего предка приматов и грызунов, и мы хотим получить большой, сложный, умный мозг человека. При этом всё, что дозволяется менять – последовательность нуклеотидов в ДНК, причём мутировать мы можем исключительно случайно. В нашем распоряжении несколько десятков миллионов лет на эволюцию. Наш геном состоит примерно из 25 тыс. генов. Эти гены путём альтернативного сплайсинга (процесса, который позволяет одному гену производить несколько мРНК и, соответственно, белков) дают около 100 тыс. транскриптов, то есть, вариантов мРНК. Белковые продукты этих транскриптов по-всякому модифицируются и синтезируют небелковые молекулы, повышая разнообразие «деталей» до миллионов. Как разобраться в этом чудовищно сложном механизме?

Какие гены за что отвечают

На помощь приходят методы молекулярной генетики, в том числе анализа целых геномов, ставшие возможными после полного секвенирования ДНК человека, мыши, шимпанзе и других животных. Полной картины мы пока не знаем, но некоторые важные этапы развития мозга удалось ассоциировать с функциями конкретных генов.

Какими генами регулируется ориентация плоскости деления апикального нейроэпителия? Иными словами, как переключить апикальные стволовые клетки на производство базальных предшественников, наращивая тем самым толщину коры? Подсказка пришла из изучения генетики микроцефалии – заболевания нервной системы, при котором ребёнок рождается с сильно уменьшенным мозгом.

К микроцефалии приводят мутации в нескольких генах, например, в микроцефалине и ASPM. Продукты этих генов так или иначе связаны с регуляцией клеточного цикла и центросомами – внутриклеточными органеллами, откуда растут микротрубочки, по которым, как по рельсам, расходятся хромосомы при делении клетки (1,2). Детальный механизм того, как продукты генов микроцефалии меняют ориентацию микротрубочек при делении апикальных клеток, точно неизвестен, но интенсивно изучается (3).

Итак, базальная клетка отделилась от материнской апикальной. Для того чтобы в человеческом мозге их было много, им нужно продолжать делиться большее число раз, чем в мышином. Но они находятся далеко от желудочка и не могут макать в него свою цилию, ловя факторы роста, необходимые для деления. Как базальные клетки-предшественники приобретают независимость от факторов роста спинномозговой жидкости? Исследования, проведенные группами учёных под руководством Кригстайна и Олдхэма (4,5), показывают, что в базальных клетках человека экспрессируется набор генов, отличный от того, что есть в мышиных. Человеческие базальные клетки сами продуцируют тромбоцитарный фактор роста и рецепторы к нему. Авторы полагают, что это должно приводить к экспансии базальных клеток у человека и росту коры в целом.

Попытки «приматизации» мышиного мозга

Как показано в работах групп Готц и Хуттнера, кроме факторов роста и их рецепторов, базальные клетки-предшественники приматов стали производить белок-регулятор работы генов под названием Pax6, который у грызунов производится лишь в делящемся апикальном нейроэпителии (6,7). Группа Хуттнера попыталась искусственно экспрессировать Pax6 в базальных предшественниках мышей. По утверждению авторов исследования, рост и размножение базальных клеток у таких мышей были более интенсивны и напоминали таковую у приматов, а получившаяся кора мозга – более развитой, чем у контрольных мышей. Мне кажется, повышение пролиферации базальных клеток мышей с Pax6 хоть и наблюдается, но весьма небольшое: 5 - 20% в зависимости от измеряемого параметра. По крайней мере, на мой взгляд, о драматической «приматизации» мышиного мозга геном Pax6 говорить преждевременно.

Более интересная история, чем с Pax6, получилась с геном ARHGAP11B (8). Основные исследования снова проводились группой Хуттнера в институте Макса Планка, однако на сей раз к работе подключился известный шведский биолог Сванте Паабо.

Всё началось с того, что при сравнении геномов человека и шимпанзе учёные выяснили: у шимпанзе одна копия гена ARHGAP11, а у человека он удвоен - есть ARHGAP11А и ARHGAP11B. Причём ARHGAP11А, скорее всего, выполняет ту же функцию, что и ARHGAP11 у шимпанзе, а в ARHGAP11В произошла точечная мутация, отчего его продукт по-другому перестраивается, и белок получается с измененной последовательностью на одном из концов. Это хрестоматийный пример, когда в какой-то момент на пути от общего предка ген случайно удвоился, и «лишняя» копия стала эволюционировать своим путем, приобретя новую функцию.

В мозгу появляются извилины

Что это за новая функция – не очень понятно, но из структуры видно, что она не такая, как у предкового белка ARHGAP11. Видимо, ARHGAP11В делает что-то другое. Его экспрессировали в нейроэпителии эмбриона мыши и получили неожиданный результат: базальный слой не только стал гораздо более развитым, но в коре мыши появились складки, иначе говоря, кора головного мозга стала извилистой (Рис. 2). По мнению авторов работы, это свидетельствует о том, что приобретение предками людей гена ARHGAP11В послужило причиной взрывного роста коры головного мозга.

Рис. 2. Предполагаемая гирификация неокортекса мыши после электропорации ARHGAP11B/GFP (зеленые клетки), согласно Хуттнеру (8). Авторы сравнивают гирифицированную после электропорации правую половину с неэлектропорированной левой. Важно: нет отрицательного контроля с электропорацией одного GFP.

После внимательного изучения статьи Хуттнера и Паабо возникают вопросы методологического характера. Авторы внедрили гены ARHGAP11В и GFP (зеленый флюоресцентный белок) эмбриону мыши прямо в матке с помощью электропорации, то есть пропустив через мозг эмбриона разряд электрического тока, что позволило ДНК войти в «продырявленные» таким образом клетки. К сожалению, они не сравнили складчатость коры при электропорации смеси ARHGAP11В + GFP и просто одного GFP. Поэтому пока авторы не проведут такой контрольный эксперимент, получившиеся складки в коре можно воспринимать как артефакт электропорации – просто шрамы.

Лучшим экспериментом с ARHGAP11В, на мой взгляд, было бы создание трансгенной мыши, экспрессирующей копию этого гена в нейроэпителии. Трансгенную мышь можно подвергнуть тестам на когнитивные способности. И если у неё появятся складки в мозгу, это будет явно не артефакт метода. Но по какой-то причине авторы такой опыт не провели.

O важности ARHGAP11B для работы человеческого мозга свидетельствуют результаты недавнего исследования группы Лю из Альбукерке (9). Авторы обнаружили аномальное количество копий этого нового гена у некоторых больных шизофренией. Как ARHGAP11B может вызывать психическое расстройство – ещё одна загадка.

После шимпанзе, но до денисовцев

Судя по тому, что неандертальцы и денисовцы тоже имеют две копии ARHGAP11, удвоение произошло после разделения нашей линии и шимпанзе, но до отделения нашей ветви от неандертальско-денисовской.

Рис. 3. Верхняя панель. Количество копий SRGAP2 на хромосоме 1 у человека, шимпанзе и орангутана. Нижняя панель. Предполагаемая схема последовательных дупликаций SRGAP2 на хромосоме 1 с оценкой возраста каждой из них (9).

Кроме истории с ARHGAP11В, в статье Хуттена и Паабо есть ещё один интересный момент. Пожалуй, даже более важный, чем влияние ARHGAP11В на складчатость коры. Сравнив геномы мыши и человека, авторы нашли у последних 56 генов, аналогов которых нет у мыши, и которые экспрессируются в апикальных и базальных предшественниках. ARHGAP11В был один из них. Осталось изучить 55 остальных.

Ещё одна группа учёных под руководством Ивана Айхлера исследовала удвоение другого гена, SRGAP2 (10). У шимпанзе имеется одна копия этого гена, а у современного человека, неандертальца и денисовца – целых четыре. По оценкам авторов, удвоение гена произошло трижды – один раз примерно 3,4 млн лет назад, другой - 2,4, третий – 1 млн лет назад (Рис. 3). Авторы считают, что утроение SRGAP2 послужило одним из факторов увеличения размеров и эффективности работы мозга при переходе от австралопитеков к представителям рода Homo.

Что же делают все эти новые копии SRGAP2 у человека, с чем не справлялась одна у нашего общего предка с шимпанзе? Обе копии экспрессируются в нейронах и обозначаются буквами. Судя по работам последних трёх лет, функциональное значение имеют родительский «древний» вариант SRGAP2A и новая копия SRGAP2С, появившаяся 2,4 млн лет назад (11–13). Функция SRGAP2А оказалась сходна с ARHGAP11А. А вот продукт SRGAP2С – неполная копия родительского гена, так же как и ARHGAP11B. Предполагается, что SRGAP2С подавляет работу SRGAP2A путём прямого связывания с ним. Вместе они как-то регулируют образование и созревание синапсов, миграцию нейронов и, возможно, появление извилин в головном мозге. Учёные высказали это предположение, обнаружив хромосомные перестройки SRGAP2 у пациента с синдромом Ван дер Вуда, характеризующимся, кроме всего прочего, слабоумием, неразвитостью основной части коры головного мозга и слабой выраженностью извилин.

Подведём итоги. Как мы видим, с одной стороны, понятно, с чего и как начать изучение механизмов гипертрофированности коры головного мозга у человека. С другой стороны, сделано ещё крайне мало. А из того, что сделано, часть может оказаться артефактом. Гены и их продукты – шестерёнки этого чудовищно сложного механизма – в принципе, известны хотя бы по именам. Однако понять, как это всё друг с другом взаимодействует – задача не из лёгких.

Автор: Константин Лесков, Ph. D., Case Western Reserve University, Cleveland, OH

Источник: АНТРОПОГЕНЕЗ.РУ

Литература:

1. Matsuzaki F, Shitamukai A. Cell Division Modes and Cleavage Planes of Neural Progenitors during Mammalian Cortical Development. Cold Spring Harb Perspect Biol [Internet]. 2015 Sep [cited 2016 Nov 12];7(9):a015719.

2. Lancaster MA, Knoblich JA. Spindle orientation in mammalian cerebral cortical development. Curr Opin Neurobiol. 2012;22(5):737–46.

3. Mora-Bermúdez F, Huttner WB. Novel insights into mammalian embryonic neural stem cell division: focus on microtubules. Mol Biol Cell [Internet]. American Society for Cell Biology; 2015 Dec 1 [cited 2016 Nov 12];26(24):4302–6.

4. Pollen AA, Nowakowski TJ, Chen J, Retallack H, Sandoval-Espinosa C, Nicholas CR, et al. Molecular Identity of Human Outer Radial Glia during Cortical Development. Cell [Internet]. 2015 Sep [cited 2016 Nov 12];163(1):55–67.

5. Lui JH, Nowakowski TJ, Pollen AA, Javaherian A, Kriegstein AR, Oldham MC. Radial glia require PDGFD–PDGFRβ signalling in human but not mouse neocortex. Nature [Internet]. 2014 Nov 12 [cited 2016 Nov 12];515(7526):264–8.

6. Wong FK, Fei J-F, Mora-Bermúdez F, Taverna E, Haffner C, Fu J, et al. Sustained Pax6 Expression Generates Primate-like Basal Radial Glia in Developing Mouse Neocortex. Khaitovich P, editor. PLOS Biol [Internet]. Public Library of Science; 2015 Aug 7 [cited 2016 Nov 12];13(8):e1002217.

7. Walcher T, Xie Q, Sun J, Irmler M, Beckers J, Ozturk T, et al. Functional dissection of the paired domain of Pax6 reveals molecular mechanisms of coordinating neurogenesis and proliferation. Development [Internet]. 2013 [cited 2016 Nov 12];140(5):1123–36.

8. Florio M, Albert M, Taverna E, Namba T, Brandl H, Lewitus E, et al. Human-specific gene ARHGAP11B promotes basal progenitor amplification and neocortex expansion. Science (80- ) [Internet]. 2015 Mar 27 [cited 2016 Nov 12];347(6229):1465–70.

9. Chen J, Calhoun VD, Perrone-Bizzozero NI, Pearlson GD, Sui J, Du Y, et al. A pilot study on commonality and specificity of copy number variants in schizophrenia and bipolar disorder. Transl Psychiatry [Internet]. Nature Publishing Group; 2016 May 31 [cited 2016 Nov 14];6(5):e824.

10. Dennis MY, Nuttle X, Sudmant PH, Antonacci F, Graves TA, Nefedov M, et al. Evolution of Human-Specific Neural SRGAP2 Genes by Incomplete Segmental Duplication. Cell [Internet]. 2012 May [cited 2016 Nov 12];149(4):912–22.

11. Fossati M, Pizzarelli R, Schmidt ER, Kupferman JV, Stroebel D, Polleux F, et al. SRGAP2 and Its Human-Specific Paralog Co-Regulate the Development of Excitatory and Inhibitory Synapses. Neuron [Internet]. 2016 Jul [cited 2016 Nov 12];91(2):356–69.

12. Charrier C, Joshi K, Coutinho-Budd J, Kim J-E, Lambert N, de Marchena J, et al. Inhibition of SRGAP2 function by its human-specific paralogs induces neoteny during spine maturation. Cell [Internet]. NIH Public Access; 2012 May 11 [cited 2016 Nov 12];149(4):923–35.

13. Rincic M, Rados M, Krsnik Z, Gotovac K, Borovecki F, Liehr T, et al. Complex intrachromosomal rearrangement in 1q leading to 1q32.2 microdeletion: a potential role of SRGAP2 in the gyrification of cerebral cortex. Mol Cytogenet [Internet]. 2016 Dec 20 [cited 2016 Nov 12];9(1):19

На фото: Шимпанзе доедает красного колобуса.

Процветание самих хищников напрямую зависит от того, насколько успешно воспроизводят себя «промысловые» виды. Стабилизации системы «хищник-добыча» помогает то, что хищник, если поголовье его основной добычи падает, может переключаться на альтернативные виды, давая тем самым возможность популяции основной добычи восстановиться. Так ведет себя, например, американская норка, периодически переходящая с хомяков на ондатр и обратно.

Тревожный пример другого рода демонстрируют нам наши ближайшие родичи – шимпанзе. Давно известно, что шимпанзе, хоть и любят фрукты, иногда позволяют себе поохотиться, причем особенно охотно - на небольших обезьянок. А среди обезьянок наиболее популярная добыча для шимпанзе - это красные колобусы. Статистика показывает, что шимпанзе предпочитают ловить красных колобусов даже в случаях, когда кругом полно другой потенциальной добычи.

На фото: Шимпанзе поедает растение (Вообще-то шимпанзе растительноядны)

Интересно, почему так? Может, у красных колобусов самое вкусное мясо? Или из-за строптивого характера колобусов: вместо того, чтобы убегать, пока не поздно, те предпочитают давать нападающим активный отпор. В случае супостата-одиночки это еще имело бы какой-то смысл, но шимпанзе охотятся «бандой», иногда по 20 особей – и тут у бедной обезьянки нет шансов.

Кто бы мог подумать, что эти шимпанзиные «шалости» явятся главным фактором, поставившим популяцию красных колобусов в заповеднике Нгого на грань вымирания? Однако факты таковы.

Нгого - центральная часть Национального Парка Кибале на юго-западе Уганды.

Здесь обитает крупнейшее известное сообщество шимпанзе, насчитывающее до 200 обезьян. Приматологи пристально наблюдают за сообществом с 1995 года. Шимпанзе регулярно охотятся на красных колобусов, причем охоты очень часто заканчиваются множественными убийствами (до 13 за раз!). В Нгого, кроме красных колобусов, обитает еще 6 видов дневных приматов, которые могут быть добычей для шимпанзе – это, например, гверецы (они же черно-белые колобусы), краснохвостые мартышки, серощекие мангабеи. Помимо приматов, шимпанзе охотятся и на других млекопитающих – дукеров, кустарниковых свиней, но сравнительно редко. Такое впечатление, что основная цель охот шимпанзе – именно красные колобусы, для добычи которых шимпанзе организуются в "охотничьи патрули", длящиеся до нескольких часов.

Специалисты и ранее обращали внимание на то, что популяция красных колобусов в Нгого быстро сокращается (уменьшившись на 89% с 1975 по 2007 г.!) Новый анализ статистики за ряд лет, опубликованный только что в International Journal of Primatology, подтверждает: исчезновение красных колобусов почти полностью вызвано хищнической деятельностью шимпанзе.

Не удивительно: в конце 90-х шимпанзе убивали до половины популяции красных колобусов каждый год.

Упомянутая выше схема регуляции «хищник-добыча» тут не работает. Шимпанзе, строго говоря, не хищник: не мясо, а плоды растений являются основой его рациона. Так что истребление добычи не влияет на демографию шимпанзе никак. При том, мясо имеет высокую пищевую ценность, а в сообществе шимпанзе обмен мясом – важный элемент коммуникации. Шимпанзе не прекратят охотиться, даже когда добычи останется совсем мало…

Исследователи решили выяснить: переключаются ли шимпанзе на другую добычу по мере того, как численность красных колобусов падает? И может ли это привести к снижению давления на бедных обезьянок?

На фото: Красные колобусы.

Накопленные к августу 2014 года данные включали 556 охот шимпанзе, закончившихся 1102 захватами добычи. На красных колобусов пришлось 356 охот, то есть 64% от общего количества, а убито их в 15 раз больше, чем гверец, занимающих второе место по популярности.

Очевидный результат: число встреч шимпанзе с красными колобусами с течением времени падает. А вот общее число охотничьих рейдов почти не изменилось. Нехватку колобусов шимпанзе компенсируют, чаще охотясь на альтернативную добычу – гверец, краснохвостых макак и мангабеев. Общий процент охот на этих животных вырос с 22 до 46%. Кстати, численность гверец с некоторых пор тоже стала снижаться – видимо, шимпанзе начали заедать и этих обезьян.

Предсказуемо! А вот что неожиданно:

Предполагалось, что обезьяны выходят на охоту в сухие сезоны, когда им не хватает растительной пищи. Оказывается, всё строго наоборот: шимпанзе чаще охотятся в самые урожайные периоды, при изобилии фруктов. С чего бы, спрашивается? Может быть, когда еды много, шимпанзе собираются в большие группы, а это в свою очередь стимулирует охотничье поведение? Либо просто при изобилии еды обезьянам некуда девать энергию – вот они и тратят ее на охоту...

На фото: Гвереца - следующая жертва милых обезьянок...

Есть ли шанс, что переход шимпанзе на альтернативную добычу приведет к восстановлению популяции красных колобусов? Об этом можно будет судить по прошествии некоторого времени, сейчас данные последних нескольких лет еще обрабатываются. Вероятно, красные колобусы могут уходить из опасного района, но на периферии их поджидают другие сообщества шимпанзе, ареалы которых перекрываются с ареалом сообщества Нгого; «рефугиума» для восстановления может и не быть…

Поэтому пока что хороших новостей для красных колобусов нет, зато есть плохие для гверец – теперь они под ударом. В интервью BBC один из авторов исследования Дэвид Уоттс рассказал: "Я пробыл здесь (в Нгого) чуть больше месяца. Шимпанзе за это время нападали на гверец 8 раз. Я никогда не видел ничего подобного". Похоже, у гверец проблемы…

Уоттс, правда, сомневается, что шимпанзе смогут уничтожить популяцию целиком: когда красных колобусов (или гверец) станет совсем мало, на их поиски шимпанзе нужно будет тратить слишком много сил.

Припоминаю лозунг из недавнего фильма «Планета обезьян», произносимый шимпанзиным вождем: «Обезьяна не убьет другую обезьяну»… Увы. Шимпанзе слишком похожи на нас.

Автор: Александр Соколов

Источник: АНТРОПОГЕНЕЗ.РУ