Для режиссера Дага Лаймона «Мистер и миссис Смит» стал одиннадцатым по счету фильмом. До этого Лаймон успел уже выпустить две части «Идентификации Борна» с Мэтом Дэймоном в главной роли, а также несколько малоизвестных триллеров.
В качестве оператора был приглашен Боян Базелли, а композитором проекта стал Джон Пауэлл, который совсем недавно закончил работу над сказкой «Пэн: Путешествие в Нетландию».
Изначально на роль миссис Смитт режиссер хотел утвердить Николь Кидман. Когда Брэд Питт узнал, что Николь уходит из проекта, он решил отказаться. Но известного голливудского актера остановила новость о том, что его партнершей по съемочной площадке может стать Анджелина Джоли.
Актеры фильма «Мистер и миссис Смит» - оба - были известны своей привлекательностью и склонностью разбивать сердца. Многие участники съемочного процесса заметили, что Питт и Джоли невзлюбили друг друга с самого начала. Режиссер Даг Лаймон сравнил их с «двумя скорпионами» в закрытом пространстве. В этот период как раз снимались самые сложные моменты в фильме: бой семейной пары в собственном доме. Возможно, поэтому жестокая расправа Джона и Джейн друг над другом выглядит столь реалистично. Однако вскоре кто-то из участников съемочной группы по ошибке или случайно запер актеров в одном трейлере. Им пришлось провести там достаточно много времени, после чего Брэд и Энджи внезапно поладили,потом у них завязались отношения, которые впоследствии привели к свадьбе.
Для того, чтобы получить приемлемый для проката подобной картины рейтинг (PG-13), создателям картины пришлось вырезать постельную сцену между персонажами Питта и Джоли.
Одна из жертв мистера Смита — Бенджамин — в начале фильма красуется в майке с названием фильма «Бойцовский клуб» (1999), в котором сыграл одну из главных ролей Брэд Питт.
Мгновенной была реакция периодических изданий на фильм «Мистер и миссис Смит»: актеры, роли, отзывы зрителей и кинокритиков - всё это было освещено журналистами сразу после премьеры. Рецензии на боевик оказались преимущественно положительными: из 207 отзывов 122 носят позитивный характер.
Среди негативных моментов обозреватели из регулярной прессы отмечают плагиат сценаристов, поскольку в истории американского кинематографа существует как минимум два фильма с таким же названием и похожим сюжетом. Также о супругах-шпионах были сняты фильмы «Честь семьи Прицци»,, «Война супругов Роуз» и многие другие проекты.
