Причиной болезни Альцгеймера может быть «саморедактирование» генома мозговых клеток⁠⁠

В мире сегодня насчитывается десятки миллионов людей с деменцией –прогрессирующим слабоумием, при котором утрачивается способность запоминать, мыслить, рассуждать…  Наиболее распространенной причиной этой патологии служит болезнь Альцгеймера. Известно, что у пациентов, страдающих этим нейродегенеративным заболеванием, в нейронах обнаруживается много копий гена АРР, кодирующего белок-предшественник амилоида, нерастворимого нитевидного белка, формирующего скопления в головном мозге. Недавно же выяснилось, что в этих копиях имеется еще множество «ошибок»-мутаций, и появляются они там благодаря «саморедактированию» генома

На сегодня существует несколько гипотез, объясняющих причины и механизмы возникновения патологических проявлений при болезни Альцгеймера. Основная из них в качестве главной причины указывает на отложение в тканях головного мозга патологической формы амилоидного белка. В норме этот белок, закодированный в гене АРР, не только безопасен, но и необходим для жизнедеятельности мозга. Но если в этом гене произойдут определенные изменения (мутации), то в нейронах начнет синтезироваться белок, образующий так называемые амилоидные бляшки.

Известны наследственные формы болезни Альцгеймера, вызванные конкретными мутациями в гене АРР, которые передаются из поколения в поколение. Но во многих случаях этой болезни у больного не обнаруживается родственников с такой же патологией. Что же способствуют появлению в этом гене опасных мутаций?

Еще с 1970-х гг. известно, что некоторые клетки могут сами «редактировать» свою ДНК. Например, иммунные клетки B-лимфоциты видоизменяют те участки своей ДНК, которые кодируют части иммуноглобулинов, распознающих конкретные бактерии, вирусы и другие патогены. Может быть, подобный процесс идет и в клетках мозга – в нейронах?

Как известно, генетическая информация, содержащаяся в ДНК, сначала комплементарно «считывается» на молекулу другой нуклеиновой кислоты – РНК, которая после «созревания» служит матрицей для синтеза белка. Ученые из Института медицинских исследований Сэнфорда–Бернэма–Пребиса (США) исследовали молекулы нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) из нейронов шести здоровых пожилых людей и семи больных ненаследственной формой болезни Альцгеймера.

Оказалось, что у больных болезнью Альцгеймера молекулы матричной РНК, кодирующие белок АРР, отличались большим разнообразием и содержали множество разнообразных генетических аномалий, включая структурные замены, «дырки» и «вставки». Некоторые из этих мутаций были уже «знакомы» исследователям.

Но более удивительным оказался другой факт. Как известно, при считывании генетической информация с ДНК сначала образуется промежуточный тип РНК, содержащий вставки-интроны, которые затем вырезаются. Так что зрелая матричная РНК по своей структуре отличается от соответствующего гена. Но не в нашем случае: все разнообразные мутантные мРНК у больных Альцгеймером «до буквы» соответствовали копиям гена АРР, обнаруженным в геноме мозговых клеток. Как такое может быть?

По мнению исследователей, «виновником» является фермент обратная транскриптаза, который делает «обратную» операцию: собирает на молекуле РНК комплементарную ДНК, которая и встраивается в геном. У человека, в отличие от ретровирусов, этот фермент малоактивен, да и его роль толком не известна. Но в нейронах пациентов с болезнью Альцгеймера он, похоже, работает достаточно усердно, хотя и с ошибками, благодаря чему в геноме их нейронов множатся мутантные версии гена APP.

В результате у больных Альцгеймером таких мутантных копий оказывается в несколько раз больше, чем у здоровых людей. Ученые предполагают, что небольшое разнообразие гена APP даже полезно для обеспечения пластичности функций мозга, особенно связанных с познанием и памятью. Но это своего рода «лотерея»: если мутация превращает белок в патологический, развивается заболевание. Также есть вероятность, что APP – не единственный ген, присутствующий в мозговых клетках в разных вариантах, и что подобный механизм развития патологии может работать и в случае других нейродегенеративных заболеваний, например, болезни Паркинсона.

В качестве положительного момента отметим тот факт, что если выводы ученых справедливы, то для терапии болезни Альцгеймера можно применить антиретровирусные препараты, предназначенные, например, для лечения ВИЧ-инфекции. Тем более что, согласно статистике, у пожилых пациентов с ВИЧ случаи болезни Альцгеймера очень редки.

Фото: https://pxhere.com