Наши внутренние войска: MHC и антигенпрезентация
В предыдущем посте я рассказывал о том, что такое главный комплекс гистосовместимости и зачем он вообще нужен. Также мы немного коснулись основ генетики и выяснили, что гены отвечают за структуру белков. Помимо этого, ещё есть гены, которые управляют работой других генов (например, путем усиления или торможения синтеза ферментов).
Ферменты (энзимы) - это особые белки, которые модифицируют химические реакции (обычно ускоряют их). При именовании ферментов обычно используется окончание -аза (пептидаза, гидролаза, супероксиддисмутаза и т.д.). Но также есть исторически сложившиеся названия, такие как пепсин (фермент желудка, участвующий в расщеплении белков).
Сахароза под действием фермента при участии воды разлагается на глюкозу и фруктозу (полное видео)
Также я упомянул, что белки состоят из особых молекул - аминокислот. Когда аминокислоты соединяются друг с другом, получается цепочка из молекул, которую называют пептид (что с греческого означает “питательный”). Пептиды могут быть разной длины (начиная от нескольких аминокислот и до десятков тысяч).
Существует условное разделение пептидных цепочек по их длине:
- олигопептиды - в их состав входит до 10 аминокислот;
- полипептиды - свыше 10 аминокислот;
- белками обычно называют полипептиды длиннее 50 аминокислот.
Ещё раз повторю, это условное разделение, и в разных источниках можно найти различные цифры. Вот некоторые примеры полипептидов. Серотонин ("гормон счастья”) использует для синтеза всего лишь одну аминокислоту (триптофан). Окситоцин - 9 аминокислот. Некоторые мышечные белки - свыше 30 тысяч аминокислот.
Вернемся опять к главному комплексу гистосовместимости, который для краткости я буду называть MHC. MHC - это комплекс генов, которые отвечают за синтез специальных иммунных молекул. Эти молекулы выносят на поверхность клетки кусочки белков, которые им удалось “захватить”. “Кусочки белков” звучит уж слишком по-обывательски, поэтому давайте называть их пептидами (мы ведь уже знаем, что это такое). Перефразируя, можно сказать, что гены MHC отвечают за синтез белков, которые способны выносить на поверхность клеток определенные пептиды. Эти белки-транспортеры называются молекулами HLA (Human Leukocyte Antigens). Существуют несколько классов MHC: MHC I, MHC II и MHC III. Нас интересуют первые два, так как они непосредственно участвуют в развитии адаптивного иммунитета. Главный комплекс гистосовместимости человека содержит более 200 генов. Эволюционно MHC сформировался около 450 млн лет и впервые появился у рыб.
Кроме того, что MHC делится на классы, каждый из классов способен синтезировать три разные группы (вида) молекул HLA. Так, гены MHC I ответственны за синтез трех типов HLA: HLA-A, HLA-B, HLA-C. На самом деле, для нас не сильно важно знать, как это все делится. Но важно понимать, что каждая молекула HLA способна связать только определенный пептид или группу пептидов. Пептиды отличаются друг от друга, поэтому для каждого пептида найдется своя молекула HLA.
Разнообразие форм молекул HLA и пептидов
Итак, молекула HLA имеет уникальные строение и структуру. Чем разнообразнее наши HLA молекулы, тем большее количество чужеродных пептидов они могут связать. На самом деле, не вся молекула HLA имеет вариабельную структуру, а только часть её. Эта часть формирует бороздку или углубление, где и происходит связывание чужеродных пептидов. Многообразие форм и структур этой бороздки позволяет связывать потенциально огромное количество антигенов. Эта бороздка называется щель (карман) Бьоркмана.
Такое обилие форм в строении молекул HLA обеспечивается особыми генетическими механизмами (генетический полиморфизм). Каждый человек имеет свой набор генов MHC, и чем он разнообразнее, тем лучше. Свои варианты генов MHC мы получаем от родителей. Чем больше разных вариантов генов мы получим от родителей, тем разнообразнее будет наша MHC система и тем больше чужаков наша клетка сможет распознать.
Другой важной особенностью формирования MHC является тот факт, что человек получил определенный набор генов под давлением эволюции. Если на данной территории популяция постоянно сталкивалась с неким вирусом, то, в конце концов, в результате естественного отбора выживали те особи, у которых гены MHC синтезировали молекулы HLA, способные успешно связывать пептиды вируса. В итоге, в популяции закреплялись те варианты генов, которые более эффективно боролись с инфекцией.
Получается, у коренного населения Африки и Евразии будут разные возможности к сопротивлению местным инфекциям: европейцу тяжело придется в Африке, а африканцу - в Европе. Конечно, MHC не единственный фактор, обеспечивающий адаптивный иммунитет, но это одно из важных звеньев. Кстати, в связи с увеличением среднегодовой температуры меня беспокоит возможная проблема распространения тропических болезней в наших широтах. К таким наш иммунитет не готов.
Во время колонизации Америки большинство коренного населения вымерло от завезенной европейцами оспы. Так как коренные американцы никогда не сталкивались с этой инфекцией, иммунитет не был способен эффективно противостоять вирусу. И здесь я не удержался от соблазна привести отрывок из книги “Ружья, микробы и сталь. Судьбы человеческих обществ”:
Евразийские микробы сыграли ключевую роль в истреблении коренных народов многих других регионов, в том числе обитателей тихоокеанских островов, аборигенов Австралии и койсанских народов Южной Африки (готтентотов и бушменов). Обобщенные показатели смертности при первых контактах с евразийскими возбудителями варьировались от 50% до 100%. Скажем, на Гаити от индейского населения, которое в год прибытия Колумба составляло 8 миллионов человек, к 1535 г. не осталось никого. На Фиджи эпидемия кори, занесенной в 1875 г. одним из местных вождей, вернувшимся из Австралии, уничтожила около четверти тогдашнего населения (уже понесшего огромный урон от прошлых эпидемий, начало которым было положено первым визитом европейцев в 1791 г.). Сифилис, гонорея, туберкулез и грипп, прибывшие с капитаном Куком в 1779 г., последовавшая за ними в 1804 г. крупная вспышка брюшного тифа, а также многочисленные «мелкие» эпидемии сократили население Гавайев с примерно полумиллиона человек в 1779 г. до 84 тысяч в 1853 г. — в этот год первая в истории островов эпидемия оспы унесла жизни еще около 10 тысяч человек.
Ребенок получает от родителей разные гены MHC. Каждый уникальный ген дает уникальный набор молекул HLA. Но одинаковые гены от обоих родителей (обозначены красным) дают только один вид HLA.
Каким образом кусочки белков (пептиды) попадают в щель Бьоркмана? Это механизм до сих пор изучается и описывается сложной цепью биохимических реакций. Рассмотрим в самых общих чертах.
Внутри клетки происходит постоянный синтез белка. Это может быть как наш собственный нормальный белок, так и измененный белок опухолевой клетки или вирусный белок. Вирусам тоже нужны белки, поэтому как только они попадают в клетку, начинают строить свои протеины. Также внутри каждой клетки присутствует специальный фермент, который может разрезать любой белок на кусочки (на пептиды). Этот фермент называется протеосома, и именно он выхватывает из цитозоля клетки разные белки и нарезает их, словно ветчину к завтраку. Далее один из получившихся кусочков ветчины связывается с той молекулой HLA, у которой длиннее руки щель Бьоркмана наиболее подходит по структуре. После этого HLA с пептидом внутри бороздки спешит к поверхности клетки и, проходя сквозь мембрану, выставляет наружу пойманный антиген. Этот процесс происходит постоянно внутри всех клеток организма (кроме эритроцитов и плаценты). В среднем, каждая клетка выставляет наружу около 7000 HLA молекул, покрывая 1% площади клетки. Для образования стабильного соединения “HLA - антиген” требуется около одного часа.
Процесс транспортировки антигенов из внутренней части клетки наружу называется антигенпрезентацией. Презентация антигена - это механизм, позволяющий предоставить наружу содержимое клетки. У иммунной системы нет других вариантов сканирования внутреннего содержимого клеток, кроме как через антигенпрезентацию. Так как любая деятельность микробов сопровождается образованием белков, то механизм MHC является достаточно эффективным способом сообщить наружу (“наверх”) о внутриклеточном правонарушении.
Резюмируем. Гены MHC производят HLA. Протеасомы выборочно разрезают белки на пептиды. Пептиды связываются с подходящими HLA молекулами. Комплекс “HLA - пептид” транспортируется на поверхность клетки.
Хорошо, антиген выставлен наружу. Что же дальше? В нашей крови и лимфе неустанно курсируют специальные иммунные клетки - цитотоксические T-лимфоциты (CTL, Cytotoxic T-Lymphocytes). Они контактируют с каждой клеткой, проверяя её внутреннее содержимое. Проверка происходит путем определения пептидов, выставленных наружу (презентированных) с помощью HLA молекул. Но подробнее об этом - в следующих постах.
Забавная картинка из статьи “Представьтесь! Молекулами MHC 1 и MHC 2”. Рассмотрим снизу вверх. Здесь показано, как красный джентльмен в шляпе (протеасома, PROTEASOME) распиливает на части бедную курицу (белок, PROTEIN). Различные кусочки курицы (пептиды, PEPTIDES) выносятся наружу разными типами HLA молекул (HLA-A, HLA-B, HLA-C). Снаружи патрульно-постовая служба в виде цитотоксического Т-лимфоцита (CTL) в синей фуражке обнаружит один из пептидов и тут же составит протокол о правонарушении.
Тема достаточно сложная и обширная. Надеюсь, в общих чертах стало понятно, как иммунная система узнает о внутриклеточных паразитах. В следующем посте я продолжу рассказывать о главном комплексе гистосовместимости и, надеюсь, мы доберемся до антигенпрезентирующих клеток. Всем сил, терпения и здорового генетического разнообразия!)