В одной из предыдущих публикаций была рассмотрена тема сердечно-сосудистого риска при проведении депривационной терапии у мужчин с раком простаты. Сегодня продолжим тему побочных неблагоприятных эффектов противоопухолевых препаратов и поговорим об антиандрогенах, таких как абиратерон, энзалутамид, апалутамид и даролутамид.
Первоначально эти препараты применялись только у пациентов с метастатическим раком простаты, которые стали резистентными к андроген-депривационной терапии (АДТ), но впоследствии было показано, что антиандрогены в сочетании с АДТ эффективны при неметастатическом кастрационно-резистентном, метастатическом гормонально-чувствительном заболевании, и у пациентов с локализованным заболеванием высокого риска в соответствии с критериями STAMPEDE.
Как и при применении АДТ лечение антиандрогенами может привести к возникновению сердечно-сосудистых проблем. В метаанализе Iacovelli et al, включающем 6 испытаний с включением энзалутамида и абиратерона, добавление антиандрогенов к АДТ привело к увеличению сердечно-сосудистых событий в среднем на 36% по сравнению с АДТ в монотерапии, хотя частота сердечно-сосудистых событий 3–4-й степени была небольшой (14% и 4% соответственно). При этом добавление абиратерона привело к повышению сердечно-сосудистой токсичности, тогда как энзалутамида — нет. Эти результаты были подтверждены и в метаанализе Moreira et al.
Абиратерон также может вызвать нарушение функции печени. В ранее упомянутых исследованиях у 10–16% пациентов наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов, а у 3–6% степень ≥ 3. У пациентов с нарушением функции печени абиратерон следует рассматривать с осторожностью. Во время наблюдения за лечением уровни калия в сыворотке, трансаминаз и билирубина следует оценивать каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев, а затем ежемесячно. В случае серьезных побочных эффектов абиратерон следует прекратить. Лечение можно возобновить в сниженной дозе 500 мг/день, как только токсичность исчезнет или уменьшится.
Энзалутамид является нестероидным ингибитором андрогенных рецепторов (АР) и назначается в дозировке 160 мг/день. Наиболее частыми побочными эффектами, являются гипертония и усталость. Усталость отмечена в исследованиях AFFIRM и PREVAIL (34–36%, из которых 2–6% имели степень> 3); гипертония наблюдалась примерно в 13% случаев, из которых в 7% имела степень> 3. Аналогичные результаты были получены в исследовании PROSPER, в котором энзалутамид вызывал усталость и гипертонию у 33% и 12% пациентов. Усталость и гипертония наблюдались реже в исследованиях ARCHES и ENZAMET: у 6–19,6% и 8% пациентов.
Кроме того, энзалутамид может вызывать судороги, поэтому препарат следует избегать у пациентов с предрасположенностью к развитию их. В ранее упомянутых исследованиях, в которых пациенты с историей судорог были исключены, судороги возникали у <1% пациентов. Помимо этого, энзалутамид был связан с удлинением интервала QTc.
В случае серьезного неблагоприятного события прием препарата следует приостановить и, возможно, возобновить в дозировке 80 мг/день в случае улучшения или разрешения токсичности. Если дозировка 80 мг/день хорошо переносится, можно увеличить дозировку до 120 мг/день.
Апалутамид — второй нестероидный ингибитор АР с химической структурой, аналогичной структуре энзалутамида, который используется в дозировке 240 мг/день. Подобно энзалутамиду, апалутамид может вызывать усталость, гипертонию и риск судорог. В исследовании SPARTAN у 30,4% пациентов развилась усталость, а гипертония наблюдалась в 24,8% случаев (14,3% степени> 3). В этом исследовании у 2 пациентов (0,2%) наблюдались судороги. Усталость и гипертония реже наблюдались в исследовании TITAN (19,7% и 17,7% соответственно). Правда в эти исследования не были включены пациенты с предрасположенностью к судорогам.
Специфическими побочными эффектами апалутамида являются гипотиреоз и кожная сыпь. В упомянутых исследованиях гипотиреоз наблюдался у 6,5–8,1% пациентов, в то время как у 23,8–27,1% пациентов наблюдалась кожная сыпь, из которых у 5,2–6,3% была степень> 3.
У пациентов, получающих апалутамид, врачи должны оценивать функцию щитовидной железы в начале и во время лечения. Лечение гипотиреоза в большинстве случаев требовало только применение или увеличения дозы левотироксина. В случае кожной сыпи варианты лечения включают местные кортикостероиды, пероральные антигистаминные препараты или даже системные кортикостероиды, в зависимости от степени и тяжести сыпи. У пациентов с тяжелыми побочными реакциями апалутамид следует приостановить для смягчения эффектов и возобновить в сниженной дозе после разрешения симптомов. Обычно терапию возобновляют с половинной дозы (120 мг/день), и при хорошей переносимости дозу можно увеличить до 180 мг/день.
Даролутамид — третий нестероидный ингибитор АР с отличной от апалутамида и энзалутамида химической структурой, которая приводит к снижению проникновения через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, уменьшению побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, таких как усталость, когнитивные нарушения и судороги. Даролутамид вводится в дозировке 600 мг x2/день. Клинические испытания, оценивающие даролутамид, не показали увеличения побочных эффектов по сравнению с плацебо. В исследовании ARAMIS 12,1% пациентов, испытывали усталость (по сравнению с 8,7% пациентов, получавших плацебо), а у 6,6% пациентов развилась гипертония (по сравнению с 5,2% пациентов, получавших плацебо). Аналогичные результаты были получены в исследовании ARASENS, в котором добавление даролутамида к комбинации АДТ + доцетаксел не привело к увеличению побочных эффектов по сравнению с плацебо.
Хотя четких рекомендаций не существует, у пациентов с серьезными или непереносимыми побочными реакциями дозировку даролутамида возможно уменьшить до половины (600 мг/день) и увеличить до 900 мг/день при хорошей переносимости.
Как следует из данного небольшого обзора, лечение рака простаты может создавать довольно много проблем со здоровьем. Но все же это не повод не лечиться или поддаваться страху возникновения неблагоприятных исходов от лечения.
При внимательном наблюдении за пациентов можно вовремя реагировать и избежать значимых проблем от противоопухолевой гормональной терапии.
* Если Вы копируете и распространяете наш пост на своих ресурсах, пожалуйста, сохраняйте ссылку на источник
