Малярийные войны⁠⁠

Никто не знает точно, почему устойчивость к препаратам малярии всегда в первую очередь возникает именно в этой отдаленной западной провинции Камбоджи, расположенной в Кардамомских горах. «Причины скорее социальные, нежели биологические», — говорит специалист по малярии Том Пето, который находится здесь, в этом пыльном, ничем не примечательном городе, сражаясь с последней задачей в глобальной борьбе с малярией: ее множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).

В этом, как ни странно, определенную роль играют рубины. В течение многих десятилетий драгоценные камни и некогда пышные посадки тикового дерева манили людей сюда, на границу с Таиландом, где леса и джунгли полны комаров — переносчиков малярийного плазмодия. Тогда и сложилась трагическая история города Пэйлин как последнего оплота красных кхмеров, оставивших население разбитым, изолированным, необразованным, подозрительным и разграбленным. Здравоохранение в плачевном состоянии; в городе переизбыток поддельных или некачественных лекарств, и не принимать их — обычная практика. Как это ни парадоксально, низкая трансмиссивность малярии в этом районе только усугубляет ситуацию, и в паразитах, циркулирующих здесь, есть что-то (может быть, генетическое), что позволяет им быстро мутировать и гарантирует выживание сильнейших, наиболее устойчивых штаммов. Пето, член Махидольской Оксфордской исследовательской группы тропической медицины, более известной как МОГМТИ (MORU), в Бангкоке, также допускает, что «такая закономерность наблюдается потому, что наблюдение ведется в первую очередь здесь”.

Какой бы ни была причина, начинается все именно в этом городе. Устойчивость к хлорохину выявили тут в 1950-е годы, прежде чем она охватила побережье реки Меконг, а затем Индию и Африку, в результате чего произошли миллионы смертей. Следующим, в 1960-е годы, стал сульфадоксин-пириметамин. С мефлохином врачи потерпели неудачу в 1970-е годы.

Затем в конце 2008 и 2009 годах пришло сообщение, потрясшее мир: артемизинин, так называемое чудодейственное лекарство, приведшее к резкому падению смертности от малярии на планете за последнее десятилетие, здесь потеряло свою эффективность. Это вызвало всеобщую тревогу и разработку, в конечном счете, бесполезного чрезвычайного плана по сдерживанию устойчивости в Камбодже, прежде чем был потерян последний, лучший препарат.

Теперь Пэйлин является эпицентром того, что называют самой значительной угрозой контролю за распространением малярии: наиболее смертоносный паразит, Plasmodium falciparum, обрел устойчивость не только к артемизинину, но и к его ключевому препарату-партнеру, пипераквину или PPQ, который используется в сочетании с артемизинином и имеет решающее значение для успешности терапии. Появление этого мультирезистентного паразита увеличивает угрозу возникновения неизлечимой малярии в регионе Меконга и, возможно, за его пределами

Устойчивость к пипераквину оказалась «катастрофой», говорит начальник Пето, Арьен Дондорп, который является руководителем исследования малярии в МОГМТИ. Пока она ограничивается Камбоджей, но «боюсь, распространение устойчивости на остальные страны этого региона — только вопрос времени», говорит он. Это «кошмарный сценарий», добавляет Франсуа Ностен, который руководит Махидольской группой исследовательского отдела малярии Шокло (SMRU) в Мэсоте, Таиланд, возле границы с Мьянмой. «Если это произойдет, — говорит он, — мы побеждены, и малярия вернется».

Единственный способ предотвратить такой кризис, говорит все растущий хор голосов исследователей малярии, международных агентств и доноров — полностью ликвидировать малярию в субрегионе Большой Меконг, включающем в себя пять стран и юго-западное побережье Китая, связанных между собой 12-й по протяженности рекой мира. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), Глобальный фонд и другие международные организации и доноры сплочены вокруг амбициозного плана, который хотят осуществить к 2030 г. Цель состоит в том, чтобы гарантировать исчезновение паразитов в регионе, ориентируясь в первую очередь на P. falciparum из-за срочной угрозы возникновения его мультирезистентности. Фонд Билла и Мелинды Гейтс (BMGF) усиленно лоббирует этот план, однако из пяти стран-осуществителей некоторые известны как достаточно коррумпированные и не склонные к сотрудничеству, при этом они тоже в деле, по крайней мере, на бумаге.

Малярия уже была однажды ликвидирована в «легких» местах, таких как южная часть Соединенных Штатов, Европа и Турция, и аналогичные усилия предпринимаются в других местах. Но никто никогда не мог устранить болезни в месте, где в комплекс переплелись социальные и эпидемиологические причины, таком как Меконг.

Наука тут неопределенна, данные несовершенны, средства и инструменты слишком “сырые”. Исследователи здесь, многие из которых думают о себе гораздо больше, чем делают на деле, спорят со всем, начиная от силы доказательств до этики клинических испытаний — даже с величиной мультирезистентной малярии как бедствия: соответствует ли ее масштаб 4-й категории или категории 5? Хватит ли времени для проведения тщательных исследований, или ситуация настолько запущенная, что придется применять слабо проверенные стратегии в надежде, что все пройдет удачно? Все это время ученые сталкиваются с одной из самых тревожащих задач: как устранить болезнь, когда никакой вакцины нет, самые необходимые препараты проваливают испытания, а паразит развивается быстрее, чем люди могут с ним бороться.

Пэйлин, Камбоджа.

Другая малярия

Малярия в Меконге отличается от таковой в Африке, где она убивает примерно 500 000 детей в год. Основной африканский переносчик, Anopheles gambiae, настолько распространен, что люди могут подвергаться примерно тысяче инфицирующих укусов в год, а коэффициент передачи является самым высоким в мире.

В Меконге, напротив, малярия является болезнью окраин и провоцирует менее 200 смертей в год. Обширные низменности в значительной степени свободны от малярии, но по мере того, как рисовые поля сменяются холмами, а затем горами, риск возрастает, и малярия господствует в сокращающихся лесных окраинах, где процветают комары-переносчики. Ее жертвами также становятся буквально на местности: люди, которые работают в лесу, в основном бедные, странствующие лесорубы, шахтеры или рабочие-мигранты, а также маргинальные этнические меньшинства, которые живут вдоль загрязненных международных границ. В большинстве случаев малярия встречается у взрослых мужчин, преимущественно в Мьянме, которая несет на себе максимальное бремя малярии по сравнению с любой страной Большого Меконга.

Здесь не самое большое число жертв болезни, но жуткая способность популяции паразита мутировать и приобретать устойчивость к любому препарату, направленному против него, сделало Меконг главным фронтом и центром в глобальной борьбе с малярией.

Дельта реки Меконг в Тяудок, Вьетнам, одной из шести провинций в регионе, пораженном лекарственно-устойчивой малярией. Кхмеры, проживающие на территории Камбоджи, проходят скрининг с тех пор, как здесь впервые был выявлен паразит, резистентный к артемизинину. Christoph Mohr/dpa/Corbis

Корни этой проблемы уходят на несколько десятилетий назад и заключаются в злоупотреблении лекарствами от малярии. Многие из тех, кто устремился в леса несколько десятилетий назад в поисках богатства или вынужден был бежать из городов в сельскую местность под натиском красных кхмеров, приходили из районов без малярии, поэтому у них не было никакого естественного иммунитета — они оказались особенно уязвимы. Когда они заболевали, то часто занимались самолечением, пользуясь тем, что полный мешок лекарств можно было приобрести у местного лавочника, и лишь при определенной доле везения среди них оказывались противомалярийные препараты в неопределенной дозе. Или же они принимали несколько таблеток хлорохина для “профилактики” перед входом в лес, а затем носили в кармане все остальное. В любом случае, прием противомалярийных препаратов в низких дозах в течение короткого периода является надежным способом повысить резистентность паразита к нему.

Артемизинин от других противомалярийных препаратов отличает скорость его действия, он может элиминировать почти все плазмодии из крови в течение 48 часов, так быстро, что люди часто не заканчивают курс, позволяя паразиту развиваться под низкими концентрациями лекарств.

«Все довольно просто: артемизинин — лучший препарат, который когда-либо у нас был», — говорит Николас Уайт, специалист по малярии Соединенного Королевства Великобритании и Северной Ирландии, который осуществляет контроль над широко раскинувшейся деятельностью МОГМТИ из Бангкока и который, кажется, является наставником каждого, кто борется с малярией в Юго-Восточной Азии.

Неизменно называемый «блестящим» и, как правило, «хладнокровным», Уайт помог артемизинину вырваться из безвестности в 1990-е годы. Его группа провела ключевые клинические испытания артемизинина и его производных, в сочетании с лекарственным средством-партнером, которое расправлялось бы с остатками паразитов в крови. Это так называемая комбинированная артемизинин-терапия (АКТ) — существует шесть комбинаций, разработанных для профилактики возникновения резистентности, что очень напоминает ситуацию с комбинированной терапией ВИЧ, когда комбинация лекарств не оставляет ВИЧ ни единого шанса выработать резистентность против одиночных препаратов. Тогда Уайт и его коллеги начали кровопролитный, длившийся десятилетиями бой, чтобы ВОЗ одобрила использование АКТ в качестве первой линии терапии малярии во всем мире.

В попытках истребить малярию в пределах субрегиона Большого Меконга очень тяжело добраться до каждого Камбоджийского рабочего-мигранта.

Первые признаки неблагополучия появились около 2007 года. Во время работы в Пэйлине группа MORU под руководством Дондорпа обнаружила, что для эрадикации паразита из крови больных с помощью артемизинина потребовалось в два раза больше времени, чем в Ван Фа, Таиланде, где это лекарство начали применять совсем недавно. Группой Научно-исследовательского института медицинских наук вооруженных сил (AFRIMS) в Бангкоке, работающей поблизости, были получены аналогичные тревожные результаты. Дондорп, Норстен, Уайт, а также исследователи малярии со всего региона забили тревогу в 2009 в статье New England Journal of Medicine. Без немедленных действий, сказали они, резистентность к артемизинину повторит путь резистентности к хлорохину, прорываясь на запад через Мьянму в Бангладеш и Индию и, в конечном итоге, в Африку, уничтожая все достижения последнего десятилетия.

С самого начала некоторые ученые поставили под сомнение то, что группой действительно была описана устойчивость к лекарственным препаратам, и не стоит ли вместо этого назвать данное явление «медленным выведением» паразитов из организма, а некоторые даже обвинили ученых в криках: “Волки! Волки!” — по аналогии с известной притчей о маленьком пастушке и безосновательной тревоге (см. «Борьба под пристальным взглядом угрозы»). В конце концов, в отличие от хлорохина, который уже непригоден для борьбы с устойчивыми паразитами, артемизинин до сих пор работает, хоть и медленнее.

Тем не менее, это оказалось серьезной угрозой, а в 2011 году ВОЗ и Организация Партнерства по борьбе с малярией начали реализацию «стратегии экстренного реагирования» на резистентность к артемизинину в Меконге. Стратегия заключалась в сдерживании распространения инфекции: организации барьера вокруг областей лекарственной устойчивости путем наращивания мер профилактики и контроля, таких как использование прикроватных пологов, диагностических экспресс-тестов и АКТ.

Несмотря на план, резистентность к артемизинину продолжила распространение. Она до сих пор не ворвалась в Африку, как того опасались, и есть некоторая неуверенность по поводу того, что это вообще случится. Но в настоящее время резистентность обнаруживается в пяти странах в регионе Меконга. Некоторые винят неуклюжесть глобальных мер, а также коррумпированность и неэффективные действия правительств, освоивших поступившие на борьбу деньги в своих интересах; другие указывают на новые генетические доказательства, демонстрирующие, что резистентность к артемизинину не только распространяется, но и независимо возникает во множестве точек по всему региону, обрекая на провал любые попытки построить барьер.

“Просто оказалось слишком поздно”, — добавляет Дидье Менар, заведующий блоком молекулярной эпидемиологии малярии в Институте Пастера в Пномпене. В прошлом году его группа обнаружила “неуловимый” молекулярный маркер устойчивости к артемизинину в гене Kelch 13, или K13, что позволило исследователям сопоставить масштабы резистентности и её распространение в мельчайших деталях. Эти ретроспективные анализы позволяют предположить, что уже в 2001-2002 году 50% плазмодиев здесь уже были устойчивы к артемизинину, и никакого способа бороться с ними больше нет. Какой бы ни была причина, неспособность обуздать резистентность подготовила почву для нынешнего кризиса: мультирезистентной малярии.

Неудивительно, что вскоре в Камбодже возникла резистентность и к препарату-партнеру артемизинина. «Мы предсказывали это”, — говорит Дондорп, известный как спокойный, размеренный, но явно раздраженный голос группы MORU. Когда артемизининовый компонент AКT не справляется с паразитом быстро, объясняет Дондорп, более слабый и медленно действующий сопутствующий препарат должен нести дополнительную нагрузку. По существу, он работает как монотерапия.

Первые вести снова пришли из Пэйлина, где АКТ выбора является комбинацией дигидроартемизинина, производного артемизинина и пипераквина, и известна как DHA-PPQ. Начали приходить разрозненные сообщения о том, что люди на DHA-PPQ не излечиваются. «Вы лечите больных, а через 3 недели они больны снова, и этот цикл повторяется”, — говорит Менар. Это была не просто медленная эрадикация паразитов, наблюдаемая ранее при артемизининовой устойчивости — это был фактический провал терапии.

Две команды, одна — возглавляемая Менаром, другая — Дэвидом Сондерсом из AFRIMS, объединили свои усилия. Обе группы в генетических, клеточных и клинических исследованиях подтвердили, что, на первый взгляд, среди паразитов развилась устойчивость к обоим препаратам, используемых в AКT. (Группа Рика Фэйрхаста из Национального Института Здоровья США в Bethesda, штат Мэриленд, предоставила еще больше доказательств в январе этого года.)

Мультирезистентные паразиты распространяются с пугающей скоростью. «В целом в Камбодже частота несостоятельности терапии DHA-PPQ составляет 50%, — говорит Менар, — в Пэйлине она выше, достигая, вероятно, 70%”. “И это не сулит ничего хорошего для других схем АКТ”, — говорит Ностен, — если мы потеряем один из препаратов-партнеров, причем любой из них, остальные также очень быстро провалятся следом, как фишки домино”.

Есть несколько экстренных мер: они сработают, если страны смогут действовать быстро. После нескольких лет, проведенных на полке, мефлохин снова обрел эффективность в Камбодже, и ВОЗ рекомендует подверженным странам переходить на комбинацию его с артезунатом. Но это краткосрочное решение проблемы: Менар предсказывает провал и этого средства через 6 месяцев. «Это похоже на гонки. Проблема здесь в том, что паразит реагирует очень быстро, а значит, столь же быстро должны работать и мы”. MORU тестирует тройную АКТ — сочетание трех препаратов вместо двух — чтобы увидеть, смогут ли они побороть резистентность, но результатов пока нет.

“Я думаю, что это один из немногих наших вариантов для устранения устойчивости”, — говорит Дондорп, — “чем дольше мы ждем, или чем дольше не получаем положительного результата, тем труднее лечить малярию и однажды добиться ее полного устранения”.

На заседании в сентябре 2014 года влиятельный Консультативный комитет ВОЗ по вопросам малярии одобрил агрессивный план ликвидации болезни в Меконге, а Всемирная ассамблея здравоохранения подписала его в мае 2015 года. Цель заключается в том, чтобы избавить регион от P. falciparum к 2025 году и относительно менее агрессивных P. vivax к 2030 году, что обойдется по оценкам стоимости в $ 3 млрд. Для Камбоджи, родины лекарственной устойчивости, целевая дата эрадикации P. falciparum назначена еще раньше: срок, отведенный на борьбу — менее 4-х лет.

Как говорит Франк Смитиус, неугомонный голландский маляриолог, который работает с MORU и параллельно запускает свою собственную неправительственную организацию в Янгоне, одном из угасающих городов Мьянмы: «Нам всем лучше поторопиться”.

Читать далее: http://medach.pro/microbes/epidemiologiya/malyariynyie-voyny...